La carence en fer, et l'anémie microcytaire qui en est souvent l'expression hématologique lorsqu'elle se prolonge, résultent d'un déséquilibre chronique entre les pertes de fer, trop souvent considérées comme banales en particulier chez les femmes réglées, et des apports en fer insuffisants pour compenser ces pertes.
La carence en fer affecte toutes les tranches d'âge, y compris dans les pays à niveau de vie élevé, où elle représente la principale cause d'anémie carentielle.
La prévalence élevée de ce déficit, la simplicité d'accès aux méthodes diagnostiques et thérapeutiques confèrent en principe au médecin généraliste un rôle primordial pour en assurer le dépistage et le traitement.
Physiopathologie :
A - Réserves et besoins :
Le stock de fer normal est réparti dans l'hémoglobine des hématies (1 mL de globules rouges contient 0,5 mg de fer) et le fer de réserve des cellules sous forme de ferritine, principalement dans les hépatocytes, les érythroblastes, les cellules macrophages.
Ces réserves sont variables selon les circonstances physiologiques et l'âge.
Le fer entre aussi dans la constitution de chromoprotéines tels la myoglobine, les cytochromes des mitochondries, mais ces quantités de fer sont négligeables en regard des précédentes.
- A la naissance, le nouveau-né dispose d'un stock de fer de 70 mg/kg de poids, pour moitié sous forme de fer dans l'hémoglobine des hématies et pour moitié sous forme de ferritine tissulaire.
- Jusqu'à 6 mois, l'alimentation du nourrisson est principalement lactée.
Cette période est caractérisée par une croissance très rapide ; le poids, et donc la masse sanguine, augmentent de 250 %.
Les besoins en fer sont donc élevés.
L'apport lacté traditionnel, allaitement maternel ou lait de vache en poudre, est pauvre en fer (moins de 1 mg/L).
Pendant cette période, le stock de fer subit une stagnation relative, le nourrisson puisant sur ses réserves pour assurer cette expansion hématopoïétique : le stock de fer est de 50 mg/kg à 6 mois.
Le nourrisson est exposé au risque de carence martiale lorsqu'il naît avec des réserves martiales insuffisantes : prématurés, jumeaux, enfants nés de mères sévèrement carencées.
Cette situation a pu paraître si fréquente et banale qu'elle a reçu le qualitatif inapproprié d'anémie « physiologique » du nourrisson.
- Les arrêtés de 1976 et 1978 ont réglementé la supplémentation systématique en fer des laits de 1er et 2e âge.
Ces mesures ont eu pour effet de réduire considérablement l'incidence de la carence en fer dans les premiers mois et années de la vie.
Elles ont cependant une incidence financière sur le coût des aliments lactés, si bien que nombre de nourrissons sont encore alimentés par des laits non enrichis et restent exposés au risque de carence martiale.
- A partir de 6 à 8 mois, l'alimentation devient moins dépendante du lait et se rapproche de celle des adultes.
Une alimentation occidentale apporte en moyenne 7 mg de fer/1 000 kcal. Cette quantité est suffisante pour couvrir les besoins de la croissance jusqu'à la puberté.
- La biodisponibilité du fer alimentaire est variable selon la nature des aliments : elle est meilleure pour le fer des protéines animales (viandes) que pour le fer des protéines végétales (épinards, légumes secs). Le coefficient moyen de biodisponibilité est de 10 %.
- En dehors des situations de malnutrition, la carence en fer au cours de la croissance infantile résulte de malabsorptions, en particulier par maladie coeliaque, ou de saignements pathologiques chroniques (maladie de Rendu-Osler, saignements digestifs par diverticule de Meckel, hémosidérose pulmonaire, etc).
- Après la puberté, les hommes ont des besoins en fer très faibles (moins de 1 mg/j) facilement compensés par un apport alimentaire convenable.
Le sexe féminin, après la puberté, doit faire face à deux circonstances physiologiques augmentant les besoins en fer : les règles (30 à 50 mL/cycle) font perdre 15 à 25 mg de fer/mois ; la grossesse induit un besoin supplémentaire et spécifique de 750 à 1 000 mg.
Ainsi, une femme normalement réglée et menant à bien plusieurs grossesses ne parvient à maintenir un équilibre entre apports et besoins qu'à la condition de disposer d'une alimentation apportant suffisamment de fer sous forme de protéines animales, substantiellement plus onéreuses que les protéines végétales.
Dans un tel contexte, une balance négative est facilement entretenue par des règles plus abondantes (stérilet, fibrome, insuffisance lutéotrope), un régime alimentaire inapproprié, des grossesses rapprochées, des dons de sang, etc.
Cela explique la grande vulnérabilité des femmes réglées au risque de carence en fer.
- Toute perte chronique de fer, principalement par hémorragie digestive ou utérine, concourt à ce déséquilibre ou l'aggrave : le saignement chronique pathologique est la principale cause de carence en fer.
B - Stades évolutifs de la carence en fer :
Quel que soit le mécanisme du déséquilibre, entre apports et besoins, il évolue au fil des mois en amenuisant progressivement le stock de fer de l'organisme.
La carence évolue en plusieurs stades successifs.
- Le premier stade est celui de carence martiale isolée.
Elle ne porte que sur le stock de fer mis en réserve dans les tissus sous forme de ferritine.
Le test le plus sensible en routine pour déceler cette carence à ce stade est le dosage de la ferritine sérique : on estime que 1 g/mL de ferritine sérique correspond à environ 8 mg de fer en réserve.
- Lorsque les réserves en fer sont épuisées, la carence martiale retentit sur l'érythropoïèse.
Les manifestations de ce retentissement sont par ordre d'apparition : une baisse du fer sérique et une augmentation de la transferrine, le pourcentage de saturation diminuant au-dessous de 16 %, l'augmentation de la protoporphyrine érythrocytaire, peu utilisée en France mais pourtant témoin assez sensible de l'érythropoïèse sidéroprive ; l'augmentation de l'indice de dispersion des volumes des hématies exprimé sur les compteurs de globules automatiques par la valeur RdW (équivalent sémiologique de l'anisocytose) ; l'apparition d'une microcytose (diminution du volume globulaire moyen [VGM] au-dessous de 80 m3).
- Si l'érythropoïèse sidéroprive se prolonge, apparaît une anémie microcytaire : l'hémoglobine diminue, parfois à des valeurs très basses mais toujours de manière progressive, si bien que les phénomènes d'adaptation (augmentation de l'index cardiaque, diminution de l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène facilitant sa libération tissulaire) ont le temps de se mettre en place et expliquent la tolérance souvent remarquable de l'anémie.
Les patients éprouvent, dans ces cas, une asthénie croissante, une difficulté à assurer des efforts physiques et intellectuels, des manifestations neurosensorielles (vertiges, acouphènes, phosphènes).
D'autres manifestations plus exceptionnelles témoignent de la gravité de la carence en fer et de son retentissement tissulaire : troubles de croissance des ongles dont la courbure s'inverse (koïlonychie), glossite atrophique, dysphagie par rétraction de la muqueuse oesophagienne (syndrome de Plummer-Vinson), comportement compulsif (pica) vis-à-vis de substances sans valeur nutritive : géophagie (consommation de terre), pagophagie (consommation de glaçons), trichophagie (mastication des cheveux).
Chez le nourrisson et le petit enfant, on impute à l'anémie par carence martiale des difficultés de développement cognitif et psychomoteur.
Prévalence :
On estime que plus d'un demi-milliard d'individus vivent avec un déficit martial plus ou moins profond.
La fréquence de l'anémie hypochrome dépend de facteurs individuels conditionnant les besoins en fer (croissance, flux menstruels, grossesses, maladies associées), de facteurs collectifs conditionnant la couverture des besoins (apports nutritionnels) et de facteurs géographiques conditionnant l'épidémiologie de certaines affections telles que les parasitoses hématophages (ankylostomiase, anguillulose).
Dans les populations à faible niveau de vie, ces facteurs se cumulent : une enquête de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) montre que 80 % des habitants de milieux ruraux du nord de l'Inde ont une anémie hypochrome.
Dans les pays à haut niveau de vie, le déficit en fer est fréquent en dépit d'un bon niveau nutritionnel et de médicalisation : 17 % des femmes en Suède, jusqu'à 20 % aux états Unis ont des réserves en fer nulles et la moitié d'entre elles ont une anémie hypochrome hyposidérémique.
La prépondérance féminine s'explique par les besoins supérieurs liés aux phénomènes menstruels et aux grossesses.
Chez l'enfant, plusieurs études issues de grands centres urbains aux Etats-Unis et en France révèlent une forte incidence d'anémies microcytaires par carence en fer entre le 6e et le 36e mois (30 % des enfants), puis après le 36e mois (5 % des enfants).
Une étude menée dans la région parisienne a révélé une anémie carentielle chez 12 % des nourrissons âgés de 10 mois.
Diagnostic :
Établir le diagnostic d'anémie par carence en fer repose sur des critères biologiques simples, fiables à condition d'être interprétés avec rigueur.
A - Ferritinémie :
Une carence martiale isolée, n'ayant pas de retentissement hématologique est affirmée si le taux de ferritine sérique est inférieur aux valeurs normales de référence.
Celles-ci sont curieusement variables, moins d'un laboratoire à l'autre que surtout en fonction du terrain : à titre d'exemple, les valeurs normales masculines sont généralement comprises entre 30 ng/mL (valeur basse) et 150 ng/mL (valeur haute).
Chez les femmes, la limite inférieure est généralement plus basse de l'ordre de 10 à 12 ng/mL. Cela s'explique par la grande fréquence d'une carence martiale latente dans la population féminine considérée comme en bonne santé et ayant servi à définir les valeurs normales du taux de ferritine sérique.
On doit admettre que les valeurs féminines n'ont, a priori, aucune raison d'être plus basses que celle des hommes.
La baisse de la ferritine est plus sensible pour définir ce stade de carence martiale pure que la mesure couplée du fer sérique et de la transferrine, dont la perturbation traduit une carence martiale prononcée.
Ces deux méthodes sont néanmoins d'égale valeur pour affirmer une carence martiale si l'hémogramme montre l'existence d'une anémie microcytaire. En revanche, elles perdent toute fiabilité en cas de réaction inflammatoire associée.
B - Microcytose :
La principale modification d'hémogramme évocatrice d'une carence en fer ou pouvant en résulter est la microcytose (VGM inférieur 80 m3).
Elle est presque toujours associée à une anémie (hémoglobine inférieure à 130 g/L chez l'homme, à 120 g/L chez la femme, à 110 g/L chez la femme enceinte, ou le nourrisson dans la première année de la vie). Une augmentation modérée du nombre des plaquettes est habituelle (500 à 600 000/mm3).
Le médullogramme n'a aucune indication, ni intérêt, dans l'exploration d'une anémie par carence martiale.
C - Difficultés :
Trois circonstances peuvent modifier cette présentation schématique : chez un patient polyglobulique, une microcytose peut résulter d'une carence martiale par saignement occulte (qui doit être exploré), de saignées thérapeutiques (la carence en fer doit y être respectée), ou d'un trait thalassémique (la carence martiale est absente) ; en cas de réaction inflammatoire, une composante carentielle éventuelle de l'anémie ne peut être démontrée en raison des bouleversements du métabolisme du fer dans ces circonstances : ferritinémie augmentée, fer sérique abaissé, transferrine abaissée, même en cas de déficit en fer ; en cas de carence mixte en fer et en folates, l'anémie n'est pas microcytaire.
E - Diagnostic différentiel :
La principale cause de microcytose non carentielle est le trait thalassémique.
Cependant, même dans des circonstances ethniques évocatrices, on ne doit évoquer cette hypothèse qu'après s'être assuré de l'absence de carence en fer, ou l'avoir corrigée en particulier chez les patientes réglées ou multipares : la coexistence d'une carence en fer sur ce terrain masque l'augmentation de la fraction A2 de l'hémoglobine, signe caractéristique du trait bêta-thal.
Étiologie :
La recherche d'une cause doit reposer sur un interrogatoire et un examen clinique rigoureux : faire préciser le régime alimentaire d'un nourrisson, les épisodes menstruels (durée, abondance, périodicité), les grossesses, l'existence d'une contraception mécanique chez la femme réglée, la pratique du don du sang, leur rythme, les habitudes alimentaires, en particulier la fréquence des repas, leur composition en protéines animales, les régimes éventuels, les consommations excessives de tannins (thé) qui inhibent l'absorption du fer, l'existence de troubles digestifs pouvant orienter vers une lésion saignante, une malabsorption (maladie coeliaque).
Cet examen doit inclure un toucher rectal, et un examen génital chez la femme. à l'issue de cet examen initial, la cause de la carence martiale est en général identifiée ou évoquée.
Plusieurs pièges doivent être alors évités : attribuer un saignement digestif chronique à un traitement anti-inflammatoire ou anticoagulant qui font souvent saigner une lésion digestive méconnue ; s'arrêter au diagnostic d'hémorroïdes sans exploration digestive approfondie, surtout après la cinquantaine ; considérer qu'un test Hémoccult® négatif innocente le tractus digestif (le saignement peut être intermittent).
A - Saignements génitaux :
Ces pertes en fer, excessives, par saignement dominent par leur fréquence. Chez la femme réglée, les saignements utérins abondants expliquent la grande majorité des cas.
Dans les pays à haut niveau de vie, 10 à 15 % des femmes ont des réserves martiales précaires ou nulles.
Il n'est pas toujours facile de faire préciser à ces patientes l'abondance des flux menstruels, souvent occultée par un sentiment de pudeur, ou minimisée par crainte des investigations.
Parmi les causes les plus habituelles, les fibromes et polypes utérins, un déséquilibre hormonal, et les cancers utérins prédominent. Parfois, c'est un mode de révélation d'une anomalie latente d'hémostase primaire, notamment une maladie de Willebrand ou une thrombopénie chronique.
L'existence d'un dispositif de contraception intra-utérin est un facteur aggravant dans tous les cas.
B - Saignements digestifs :
Lorsque l'interrogatoire ne décèle aucune des circonstances favorisantes précédentes et/ou révèle la présence de troubles digestifs tels qu'une constipation récente chez un sujet de la soixantaine, des épigastralgies, des selles mal moulées évocatrices de malabsorption, une exploration digestive doit être entreprise.
La preuve de l'hémorragie n'est pas toujours facile à apporter : une perte de sang de 35 mL/j peut n'entraîner aucune modification visible des selles.
En l'absence de melaena, la recherche de sang dans les selles comporte des limites : les faux positifs s'observent lorsque les selles contiennent une activité peroxydasique d'origine alimentaire (viandes, boudin) ou médicamenteuse (acide ascorbique).
Négative, une recherche de sang dans les selles n'élimine pas le diagnostic, car le saignement peut être intermittent ou modéré.
La décision d'entreprendre des investigations digestives ne doit pas dépendre de cet examen.
On commence par une coloscopie chez les sujets après la cinquantaine (fréquence des polypes, dépistage systématique d'un cancer du côlon), par une fibroscopie gastrique chez les sujets plus jeunes.
Il est utile de prélever au passage un fragment de muqueuse duodénale pour le diagnostic d'une éventuelle maladie caeliaque.
L'obsession est la recherche d'une lésion maligne dont le saignement est plus volontiers distillant que celui des lésions bénignes.
Un transit du grêle complète ces explorations si elles sont négatives.
Une des difficultés les plus importantes est de convaincre le patient de l'utilité de ces explorations, notamment lorsqu'une cause apparente est trop facilement retenue comme responsable. Une telle stratégie appliquée systématiquement chez des patients ayant une anémie par carence en fer sans cause apparente permet de déceler une lésion digestive dans 60 à 80 % des cas.
Les tumeurs malignes sont dominées par les adénocarcinomes coliques et gastriques, les lésions de l'ampoule de Vater, les lymphomes gastriques et du grêle et les localisations digestives du sarcome de Kaposi.
Les lésions non tumorales sont l'oesophagite peptique, les ulcères gastroduodénaux, le diverticule de Meckel, les angiodysplasies coliques, les polypes intestinaux ou coliques, les angiomatoses notamment de Rendu-Osler.
Les erreurs souvent commises à ce stade sont d'incriminer une hernie hiatale qui ne saigne que lorsqu'elle est compliquée par une ulcération peptique du collet herniaire, ou des diverticules sigmoïdiens dont le saignement est rare en l'absence d'angiodysplasies digestives.
Une autre cause de saignement propre à l'enfant est l'intolérance aux protéines du lait de vache.
Ce diagnostic est évoqué devant un syndrome diarrhéique avec entéropathie exsudative.
Le saignement digestif est interrompu 3 à 4 jours après l'exclusion du lait de vache. Un saignement digestif distillant de mécanisme inconnu est incriminé dans des cas d'hyposidérémie, voire d'anémie par carence en fer, chez des athlètes coureurs à pied subissant un entraînement intensif.
Le mécanisme de ce saignement semble lié à une ischémie splanchique contemporaine de l'effort.
Le saignement digestif peut être lié à certaines parasitoses endémiques ou cosmopolites : Necator americanus, Schistosoma haematobium, Trichuris trichinia, sont surtout incriminés en Asie ou en Afrique.
C - Autres saignements :
La recherche d'une cause de saignement autre que digestive n'est licite que dans des cas bien précis : l'hémosidérose pulmonaire idiopathique de l'enfant (plus rarement de l'adulte dans le cas d'un syndrome de Goodpasture) est exceptionnelle.
L'hémolyse intravasculaire chronique et prolongée entraîne une déplétion martiale par hémosidérinurie chronique : c'est le cas au cours de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (maladie de Marchiafava-Micheli), des hémolyses mécaniques chez les patients porteurs de valves prothétiques.
L'excès de pertes de fer urinaire est exceptionnel au cours de certains syndromes néphrotiques.
Un saignement microscopique urinaire n'est jamais responsable d'anémie microcytaire : la pratique d'examens morphologiques du rein (urographie intraveineuse, échographie, etc) est inutile.
D - Dons du sang :
Chaque don de sang de 400 mL provoque une déplétion de 200 mg de fer.
L'incidence d'une déplétion martiale importante chez les donneurs est retrouvée chez 8 % des sujets masculins, 17 % des femmes non réglées, 30 % des femmes réglées.
E - Saignements provoqués :
Cette variété de pathomimie est décrite, chez des femmes exerçant le plus souvent une profession de santé, sous le nom de syndrome de Lasthénie de Ferjol : par les soustractions de sang dissimulées de manière perverse, elles tirent satisfaction de l'embarras diagnostique dans lequel elles plongent le médecin.
Leur complaisance à accepter les investigations est tout à fait remarquable, comme l'est l'ingéniosité des modalités de soustraction sanguine.
La relation médicale n'est poursuivie que tant que le médecin est dupe, ou feint de l'être. Le pronostic est difficile à apprécier, car ces patientes changent souvent de médecins, d'hôpital, ou sont perdues de vue.
F - Malabsorption :
L'hyposidérémie est une conséquence quasi constante des malabsorptions du grêle proximal et notamment de la maladie coeliaque.
Chez le nourrisson et l'enfant en croissance, le déficit martial est constant, mais l'anémie hypochrome n'est qu'exceptionnellement sévère ou révélatrice.
Chez l'adulte, les manifestations digestives de la malabsorption sont souvent latentes et les manifestations révélatrices sont extradigestives en particulier hématologiques.
L'anémie est observée principalement chez des patientes jeunes de sexe féminin.
Ce diagnostic peut être suspecté sur la présence de corps de Jolly intraérythrocytaires, ou en cas de correction incomplète, ou trop lente, de l'anémie lors d'une traitement martial per os bien conduit.
L'absorption de fer est normalement entravée par les phytates, et les tannins.
Ainsi, le thé réduit de 45 à 95 % l'absorption du fer alimentaire.
Ce facteur n'est que rarement en cause à lui seul mais peut contribuer à aggraver une carence martiale latente.
G - Défaut d'apports :
En dehors des cas, les plus nombreux, où le défaut d'apport résulte de facteurs collectifs socioéconomiques, ce défaut peut être incriminé dans certains cas d'anorexie mentale.
Traitement :
Il vise à restaurer le stock de fer normal et à corriger la cause du déficit. - Les préparations utilisables pour le traitement martial sont les sels de fer per os.
Le sel de référence est le sulfate présenté sous forme de nombreuses préparations commerciales.
D'autres sels sont disponibles, leur efficacité semblant comparable.
Ces présentations diffèrent moins par leur coût modeste que par les quantités très variables de fer métal par comprimé (33 à 105 mg).
La posologie est de 2 à 3 mg/kg de fer métal/kg/j.
Les sels de fer sont mieux absorbés, administrés à distance des repas.
Cependant leur consommation à jeun peut entraîner des troubles digestifs : sensations de plénitude ou de pesanteur gastrique, constipation.
Dans ces cas, on améliore la tolérance du traitement par des prises réparties lors des repas mais aux dépens du coefficient d'absorption.
Dans tous les cas, les sels de fer provoquent une coloration noire des selles.
- Un traitement curatif doit être prolongé plusieurs mois, si l'on veut obtenir une réplétion martiale convenable : à titre d'exemple, une patiente adulte de 60 kg, souffrant d'une anémie carentielle avec un chiffre d'hémoglobine de 7 g/dL, a un déficit en fer de réserve (15 mg/kg × 60 = 900 mg), en fer héminique (environ 50 % de 35 mg/kg soit 17 mg/kg ou 1 000 mg).
Pour compenser ces 1 900 mg de fer, en tenant compte d'un coefficient d'absorption de l'ordre de 10 %, il faut apporter 19 g de fer per os.
En utilisant les posologies de 2 mg/kg, soit 120 mg/j, il faut 150 jours, c'est-à-dire 5 mois de traitement, pour corriger cette situation et ce à condition que la cause du déficit soit parallèlement traitée.
- Nombreux sont les cas où un traitement insuffisant en posologie, et surtout en durée, explique une récidive à court terme, suscite l'inquiétude des patients et entraîne des recours à des avis spécialisés inutiles.
- Le traitement préventif repose sur une alimentation riche en protéines animales, et surtout en viandes. Des essais d'enrichissement systématique de certains aliments en fer peuvent se heurter à des contraintes économiques ou nutritionnelles.
Dans les catégories à risque de carence, on propose des sels de fer per os.
La posologie et la durée de ces traitements varient en fonction du contexte :
- 1 mg/kg/j chez une femme enceinte à partir du 4e mois de grossesse sauf si le dosage de ferritine indique une valeur de ferritinémie élevée (forte présomption d'une hémochromatose contre-indiquant le traitement martial) ;
- 2 à 3 mg/kg chez le nourrisson dès le 3e-4e mois s'il est nourri avec un lait non enrichi en fer, et/ou s'il est né prématuré, jumeau, ou d'une mère sévèrement carencée ;
- 1 à 2 mg/kg/j pendant 1 mois, après chaque don à tout donneur de sang régulier de sexe féminin. Cette même posologie est utile en prévision de dons de sang programmés pour autotransfusion, surtout si le patient reçoit des injections d'érythropoïétine.
- Les fers injectables sont des complexes fer-polyosides, ces derniers ayant pour propriété de stabiliser le fer injecté (l'injection de fer non lié est hautement toxique et l'intoxication aiguë peut être mortelle en quelques heures).
La spécialité disponible en France utilise un complexe fer ferrique-polymaltose.
Ces formes sont administrées par voie intramusculaire et, dans certaines circonstances, peuvent être injectées en perfusion intraveineuse très lente par exemple dans les circuits d'hémodialyse.
Le traitement par fer injectable n'offre pas d'intérêt probant par rapport aux sels de fer per os : les vitesses de régression de l'anémie et de correction de la carence martiale sont similaires, voire inférieures.
Ce traitement injectable peut être responsable de chocs anaphylactiques. Dans l'ensemble, il doit être réservé aux cas où un traitement per os s'avère impossible, ce qui, en pratique, paraît relativement rare (intolérance digestive majeure, grandes malabsorptions, etc).
L'administration de ce complexe injectable per os est irrationnelle car elle induit la même fréquence de troubles digestifs que les sels de fer et a une moindre biodisponibilité.
- La transfusion de sang n'a pas sa place dans le traitement d'une anémie par carence martiale : elle ne saurait être envisagée que lorsque l'anémie est très sévère, et exige une correction rapide en vue d'un acte chirurgical ou obstétrical dont l'imminence est incompatible avec les délais d'efficacité du traitement martial.
Cette situation, au cours de la grossesse, ne peut que résulter d'une négligence regrettable de surveillance.
