Warning: settype() expects parameter 2 to be string, array given in /home/mochb/public_html/header.php on line 88 Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie - NewsDoc - Cours de médecine / annonces gratuites
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Utilisation thérapeutique des immunoglobulines polyvalentes en hématologie
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Généralités :
A - Historique :
L'utilisation potentielle du sérum humain dans les maladies infectieuses est suggérée dès la fin du XIXe siècle par von Behring et Kitasato.
Pourtant l'histoire moderne de la transfusion d'immunoglobulines commence lorsque Cohn met au point la méthode de précipitation à l'éthanol à froid.
Les protéines plasmatiques sont ainsi séparées en quatre fractions stables dont la seconde contient la plus grande partie des anticorps.
à la fin de la Deuxième Guerre mondiale, l'administration intramusculaire de petits volumes de telles préparations montre une efficacité prophylactique vis-à-vis des oreillons et de l'hépatite A.
L'efficacité potentielle de cette fraction est rapidement comprise, et des préparations intramusculaires d'immunoglobulines d'origine humaine sont utilisées pour traiter de véritables déficits immunitaires, ce qu'illustre la publication princeps de Bruton.
Chez un jeune garçon agammaglobulinémique qui depuis l'âge de 4 ans souffre d'infections pneumococciques sévères à répétition, cette administration permet à la fois une amélioration spectaculaire et l'apparition d'une activité sérique dirigée contre le pneumocoque.
L'injection intraveineuse de ces préparations n'est à l'époque pas possible car elle s'accompagne de réactions sévères immédiates, anaphylactiques ou anaphylactoïdes.
Barandun et al démontrent les premiers que les molécules d'immunoglobulines G (IgG) séparées tendent à s'agréger et à acquérir une activité anticomplémentaire responsable de ces effets.
C'est cette équipe dans les années 1960, en étroite collaboration avec la Croix Rouge suisse, qui modifie la méthode de Cohn et Oncley par l'abaissement du pH à 4, et plus tard la présence de petites traces de pepsine pour inhiber la réagrégation.
Les conditions sont alors réunies pour l'utilisation thérapeutique d'immunoglobulines intraveineuses.
Dans l'idéal, les préparations contiennent exclusivement des molécules IgG sous forme monomérique, de structure et fonction intactes, avec une demi-vie normale, représentatives de la répartition physiologique en quatre sous-classes.
Elles sont censées offrir ainsi le spectre entier des activités anticorps des IgG d'un pool de donneurs sains, dépourvu d'agents infectieux, d'agrégats ou autres substances délétères.
B - Préparation :
Les fabricants proposent plusieurs produits qui peuvent considérablement varier tant dans le mode de sélection des donneurs que pour l'élaboration elle-même.
Le continent nord-américain d'une part, la communauté économique européenne (CEE) d'autre part, suivent des politiques de sélection, de validation et d'habilitation légèrement différentes, ce qui fait que toutes les préparations ne sont pas disponibles partout.
Quoi qu'il en soit, la fabrication du principe actif suppose deux, voire trois étapes successives.
La première, avec une variante possible par filtration et lyophilisation proposée par Kistler-Nitschmann, repose sur la précipitation à l'éthanol à froid décrite initialement par Cohn et Oncley.
La deuxième est celle de purification par des voies chimiques, physiques ou par chromatographie.
Les procédés chimiques reposent sur l'abaissement du pH à 4 en présence de traces de pepsine, la bêtapropiolactone, la sulfonation, la réduction-alkylation, mais également sur des procédés enzymatiques qui font appel à la pepsine, la plasmine ou la papaïne, souvent là encore à pH acide.
Les procédés physiques sont ceux de la précipitation en polyéthylène glycol (PEG). La chromatographie se fait sur gel de type DEAE Sephadex.
L'objectif de la troisième étape lorsqu'elle est mise en oeuvre est de réduire encore, par inactivation, le risque infectieux viral : soit par un traitement solvant-détergent type de Tween-TnBP, soit par pasteurisation 10 heures à 60 °C. Des procédés de nanofiltration sont en cours d'évaluation dans cette indication.
De ces différents modes de préparation, il résulte des produits finis dont les caractéristiques ne sont par définition pas totalement superposables, qu'il s'agisse du pH, de la répartition des sous-classes d'immunoglobulines, du contenu résiduel en IgA.
Ces différences peuvent rendre compte de nuances parfois franches dans les indications et surtout les effets secondaires. Il est actuellement demandé aux fabricants de définir, lot par lot, les caractéristiques générales et les données immunologiques de sécurité pour leurs produits.
La quantification des monomères et des dimères d'IgG, les fragments des polymères et des agrégats, les impuretés (protéines, IgE, IgM), le contenu en IgA, le titre des agglutinines anti-A et B, les anticorps anti-D, l'activité anticomplémentaire des activateurs de la prékallicréine doivent ainsi être testés. La distribution des sous-classes d'IgG, le titre des activités anticorps vis-à-vis de la diphtérie, de l'hémophilus, du pneumocoque, du streptocoque et des virus de l'hépatite A et B (VHA et VHB), du cytomégalovirus (CMV), de l'herpès, du virus varicelle-zona (VZV), des oreillons, du Parvovirus B19 et du polio 1 doivent être mesurés.
Chaque lot d'immunoglobulines intraveineuses (IGIV) provient de plusieurs milliers de donneurs, ce qui motive une attention particulière vis-à-vis du risque de transmission d'agents infectieux.
La méthode de Cohn-Oncley constitue un élément important de sécurité virale, notamment vis-à-vis du VIH (réduction de 10 à 15 log) et du virus de l'hépatite C (VHC) (4 à 5 log).
Les étapes de traitement par solvant-détergent, de pasteurisation ou d'utilisation de pH acide ajoutent une efficacité importante vis-à-vis des virus enveloppés (VIH, VHB, VHC, agent delta).
Les virus non enveloppés (VHA, virus de l'hépatite E [VHE], Parvovirus B19) sont beaucoup plus résistants, y compris à la chaleur. Cependant, les immunoglobulines constituent un traitement de l'hépatite A et des infections par Parvovirus B19.
Pharmacologie et pharmacocinétique :
Le compartiment intravasculaire contient 42 à 45 % des IgG totales.
Les IgG injectées se distribuent donc de fait dans un espace plus de deux fois supérieur au volume plasmatique.
Après une injection intraveineuse, le pic mesuré immédiatement est grossièrement proportionnel à la dose administrée, 100 mg/kg augmentant la concentration d'immunoglobulines de 200 mg/dL.
Du fait de l'échange entre les compartiments extra- et intravasculaires, ce pic est suivi d'une décroissance rapide d'environ 20 à 30 % dans les 24 premières heures, l'équilibre étant atteint entre le troisième et le cinquième jour.
La concentration plasmatique décroît dès lors selon une exponentielle inverse jusqu'à une vallée habituellement atteinte entre le 21e et le 28e jour.
La demi-vie ainsi obtenue, de 18 à 32 jours similaire à celle des IgG natives, se révèle comparable chez les nouveau-nés et les adultes.
Il existe pourtant de considérables variations individuelles en fonction du taux d'immunoglobulines avant injection, de la présence d'infections ou de brûlures, du métabolisme des immunoglobulines dénaturées, de la formation de complexes immuns circulants et de leur clairance, du catabolisme des immunoglobulines enfin.
La fraction de turnover des IgG1, 2 et 4 s'évalue à 7 ou 8 % par jour, cependant que celle des IgG3 est proche du double, ce qui correspond à une demi-vie de 7 jours.
Chez les patients atteints d'un déficit primitif en anticorps, les demi-vies des IgG semblent plus longues que chez les individus normaux, de 30 à 40 jours pour les IgG1, 2 et 4, de 20 à 24 jours pour les IgG3.
Mécanismes d'action :
A - Dans les infections :
1- Infections bactériennes :
Les immunoglobulines, en se liant aux déterminants antigéniques bactériens, facilitent l'élimination de ces agents infectieux. Après fixation à la bactérie cible par la partie Fab, le fragment Fc des immunoglobulines active le système du complément.
Cette activation provoque la lyse des bactéries recouvertes d'anticorps, mais également l'action chimiotactique et opsonisante, ce qui favorise la phagocytose des complexes immuns circulants par les cellules phagocytaires (polynucléaires et macrophages).
2- Infections virales :
Les immunoglobulines sont susceptibles de neutraliser les virus libres en constituant un complexe immun circulant.
Elles peuvent aussi contribuer à l'élimination des cellules infectées par les virus en reconnaissant les antigènes de surface avec mise en jeu de la cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante (ADCC).
B - En immunomodulation :
Si les IGIV ont été utilisées ces 10 dernières années dans le traitement de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires systémiques, l'efficacité n'en a été démontrée que dans des situations limitées.
Il existe cependant des effets d'immunorégulation, dont le mécanisme reste largement inconnu : dans certaines situations, c'est l'apport d'un anticorps que l'organisme était incapable de synthétiser qui est supposé efficace ; dans d'autres, la suppression de la synthèse d'un autoanticorps pathogène ; dans d'autres encore, la saturation par les immunoglobulines du système d'épuration hépatosplénique.
Lorsque ce dernier mécanisme est en jeu, une qualité de purification médiocre pourrait alors paraître paradoxalement plus efficace que les immunoglobulines actives.
Ce sujet délicat a fait l'objet de revues générales de qualité. Nous allons tour à tour évoquer les différentes hypothèses.
1- Blocage des récepteurs cellulaires pour le fragment Fc des immunoglobulines :
Il s'agit du premier mécanisme qui ait été invoqué lorsque l'efficacité des IGIV dans le PTI a été rapportée.
La saturation des récepteurs pour les Fc des immunoglobulines situés sur les cellules macrophagiques empêcherait l'élimination des plaquettes recouvertes d'autoanticorps.
En faveur de cette hypothèse se sont inscrits plusieurs éléments indirects :
- l'administration d'IGIV est suivie par la diminution de la clairance in vivo d'érythrocytes autologues recouverts d'anticorps anti-Rhésus D ;
- l'administration à des patients atteints de PTI d'anticorps dirigés contre le Fc gamma RIII ou de fragments Fc des IgG a montré des effets comparables à ceux des immunoglobulines entières ;
- l'administration d'anticorps anti-Rhésus D chez les patients Rhésus D positif avec PTI entraîne une augmentation du taux de plaquettes.
Par ailleurs, la saturation des récepteurs pour le fragment Fc présents à la surface des lymphocytes B inhiberait la production d'immunoglobulines et donc potentiellement celle d'autoanticorps
2- Interaction avec les lymphocytes T :
Les préparations d'immunoglobulines contiennent des anticorps dirigés contre la chaîne bêta du récepteur T pour l'antigène, les molécules de surface CD4 et CD25. Les IGIV diminuent la prolifération lymphocytaire T de volontaires sains, lorsqu'elle est induite par différents stimuli.
L'aptitude des IGIV à interférer avec l'activation des cellules T médiée par les superantigènes peut également dépendre de la présence dans la préparation d'IGIV d'anticorps dirigés contre des structures superantigéniques.
3- Interaction avec le système du complément :
Les protéines activées de la cascade du complément trouvent des récepteurs sur les IGIV, ce qui peut réduire la fixation du complément sur les cibles habituelles et empêcher la lyse cellulaire qui en dépend.
4- Interaction avec le réseau idiotypique :
La fixation des autoanticorps dirigés contre la thyroglobuline, le facteur intrinsèque, l'ADN, ou les cellules endothéliales peut être inhibée par les IGIV, du fait de la formation de dimères idiotype/anti-idiotype.
Dans deux cas de syndromes hémorragiques par autoanticorps antifacteurs VIII, un traitement par IGIV a permis d'inhiber l'activité anticoagulante : la préparation contenait des anticorps spécifiques des idiotypes des autoanticorps antifacteur VIII.
Les interactions entre les IGIV et les lymphocytes peuvent déclencher une suppression à long terme des clones sécrétant les autoanticorps, ou au contraire la stimulation sélective de clones T ou B exprimant les récepteurs antigéniques connectés sur le plan idiotypique aux IGIV chez les patients traités.
5- Interaction avec le réseau des cytokines :
In vitro, les IgG ont pu montrer un effet inhibiteur sur la production de cytokines par des cellules mononucléées sanguines en culture sous l'effet de divers mitogènes.
Dans les 48 premières heures suivant la stimulation par le pokeweed mitogen, les productions d'interleukines (IL2, IL3, IL4, IL5, IL10), de TNF bêta (tumor necrosis factor bêta), de GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor) sont ainsi diminuées.
Aucun effet n'a été observé sur la production d'interféron gamma.
Une élévation importante des taux plasmatiques des antagonistes du récepteur pour l'IL1 (médiateur anti-inflammatoire) a aussi pu être observée sous l'effet d'IGIV.
Indications reconnues :
Les indications des IGIV ne sont pas strictement restreintes aux maladies hématologiques et immunologiques qui sont développées dans ce travail.
Démontrée sans ambiguïté dans la maladie de Kawasaki, leur efficacité s'avère hautement probable dans les dermatomyosites corticorésistantes et les polyradiculonévrites démyélinisantes chroniques ou à rechutes, possible dans le syndrome de Guillain-Barré et les rétinochoroïdopathies de type Birdshot.
Dans ces dernières situations, la difficulté à quantifier un bénéfice ou la faible prévalence de la maladie constituent de réels obstacles à l'établissement d'un niveau de preuve satisfaisant.
La problématique est la même dans le domaine des maladies du sang.
L'indication y est reconnue au cours des déficits immunitaires primitifs, des myélomes et LLC avec à la fois hypogammaglobulinémie secondaire et infections récurrentes, des PTI de l'enfant et de l'adulte à haut risque hémorragique ou avant chirurgie, des allogreffes de moelle osseuse et du sida du nouveau-né avec infections récurrentes.
Dans le cadre d'indications seulement très probables viennent s'inscrire le purpura post-transfusionnel, les syndromes hémorragiques par anticorps antifacteur VIII, l'érythroblastopénie auto-immune et la neutropénie auto-immune.
Si ces indications paraissent multiples, elles ressortent en fait de deux catégories selon que le bénéfice attendu provient plutôt de la substitution ou de l'immunomodulation. Dans le premier chapitre s'inscrivent les déficits immunitaires, qu'ils soient primitifs ou secondaires.
A - Déficits immunitaires primitifs :
Les déficits primitifs en anticorps constituent l'indication la plus claire d'une substitution.
Il existe tout un spectre de tels déficits, allant de l'absence complète ou quasi complète des principales classes d'immunoglobulines à des désordres plus sélectifs : c'est en fonction de leur sévérité clinique et de l'importance du déficit en IgG qu'un traitement peut être indiqué.
Les taux d'immunoglobulines sériques peuvent être globalement effondrés, non seulement dans l'agammaglobulinémie de Bruton mais également dans le déficit immunitaire commun variable, le déficit immunitaire combiné sévère et les déficits immunitaires liés à l'X avec hyper-IgM.
Dans d'autres situations, le taux global d'immunoglobulines paraît suffisant mais il existe un déficit en activité anticorps, soit parce qu'il y a déficit sélectif en sous-classes d'IgG, soit parce qu'il y a un syndrome de Wiskott-Aldrich ou une ataxie-télangiectasie.
Chez tous ces patients, la réactivité du système humoral aux protéines ou aux polysaccharides bactériens conditionne en fait le pronostic et l'indication thérapeutique.
Mieux que par le poids total d'immunoglobulines ou la répartition en sous-classes, elle sera guidée par la quantification du titre d'anticorps antitétaniques et/ou antipneumococciques avant et après une vaccination.
La thérapeutique substitutive a grandement réduit la morbidité infectieuse des formes les plus graves, l'obstacle principal demeurant le retard au diagnostic, évalué à 2,5 ans chez l'enfant et 5,5 ans chez l'adulte.
Les indices cliniques les plus habituellement utilisés sont la fréquence des infections, la durée d'éviction scolaire ou professionnelle, le nombre de jours d'hospitalisation, la quantité d'antibiotiques prescrits.
Des évaluations radiographiques ou spirométriques sont parfois proposées, dont l'interprétation peut se révéler délicate.
Si la nature et la rareté mêmes des maladies, le caractère saisonnier des infections expliquent la difficulté à mener des études comparatives classiques, la méthode d'étude par cross over permet d'évaluer les modes de substitution.
Il est ainsi démontré que les IGIV sont supérieures aux immunoglobulines intramusculaires (IGIM) et qu'il existe un certain degré d'effet-dose.
Le niveau minimal d'immunoglobulines efficace à la vallée n'est pas établi de façon précise, mais semble se situer entre 4 g/L et 5 g/L.
Dans ces indications, les IGIV ont supplanté la voie intramusculaire non seulement parce qu'elles sont plus efficaces, non douloureuses et donnent moins de réaction d'intolérance, mais aussi parce que leur mode de préparation comporte dans l'état actuel des choses au moins une étape de sécurité antivirale supplémentaire.
B - Déficits immunitaires secondaires :
1- Leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
L'incidence de cette hémopathie maligne s'élève avec l'âge pour atteindre 30 cas pour 100 000 habitants entre 20 et 85 ans, ce qui en fait la plus commune des hémopathies dans les pays occidentaux.
Son évolution s'émaille régulièrement d'épisodes infectieux sévères dont la physiopathologie est complexe : hypogammaglobulinémie certes au premier plan, déficit fonctionnel des lymphocytes B et T, neutropénie, déficit de la phagocytose et perturbation de l'activité complémentaire y concourent.
Cause directe du décès d'environ la moitié des patients, ces infections intéressent en premier lieu l'arbre respiratoire, la peau, et le tractus urinaire, avec pour agents essentiels les bactéries encapsulées.
Le déficit en anticorps s'observe le plus souvent après un certain temps d'évolution, lorsque l'infiltration médullaire est consistante, les patients atteignant un stade clinique élevé (C de la classification de Binet).
L'efficacité des IGIV dans cette indication a été établie par une étude multicentrique internationale, randomisée contre placebo en double aveugle.
Deux groupes de 40 patients atteints d'une LLC avec hypogammaglobulinémie ont reçu toutes les 3 semaines pendant 1 an 400 mg/kg d'IGIV ou un placebo.
Les critères d'inclusion étaient l'existence d'une infection sévère au moins depuis le diagnostic de LLC ou un taux d'IgG inférieur à 50 % de la norme inférieure normale de leur laboratoire : ces deux groupes sont homogènes pour l'âge, le sexe, la durée et le stade de la maladie, les traitements préalables, les infections récentes, les paramètres hématologiques et les concentrations d'IgG. Vingt-trois épisodes infectieux bactériens sont survenus dans le groupe IGIV contre 42 dans le groupe placebo (p = 0,01).
Chez 57 patients pour qui les biais saisonniers ont pu être éliminés parce qu'ils ont reçu une pleine année de traitement, les receveurs d'IGIV ont eu 14 infections bactériennes contre 36 dans le groupe placebo (p = 0,0001).
Tous les épisodes septicémiques
- Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae étant les plus fréquemment en cause - sont survenus chez les patients de stade C.
L'incidence des infections virales et mycotiques n'a pas paru influencée par le traitement.
Autre fait notable, les membres du groupe traité sont restés indemnes d'infections bactériennes sévères pour une plus longue période après l'entrée dans l'étude que ceux qui ont reçu le placebo.
Douze de ces patients ont continué l'essai en cross over.
Les patients traités ont bénéficié d'une réduction significative (p = 0,01) des infections bactériennes nécessitant des antibiotiques, y compris les plus graves.
Dans cette étude, les infections bactériennes sérieuses sont surtout survenues lorsque le taux d'IgG était inférieur à 6,4 g/L (p = 0,0046).
Une étude de dose a été pratiquée à Luxembourg, Oxford et Mainz : 36 patients, presque tous atteints d'une LLC B, hypogammaglobulinémiques ou ayant des antécédents récents d'au moins un épisode infectieux sérieux, ont reçu des IGIV à la dose de 250 ou 500 mg/kg, toutes les 4 semaines pendant 1 an : aucune différence n'a pu être observée entre les patients traités à dose forte (23 épisodes pour 180 patients/mois) ou faible (22 épisodes de 123 patients/mois p = 0,3), que ce soit en termes de fréquence ou de type d'infection.
Ainsi une diminution de doses semble possible, l'étude de la posologie minimale efficace
- dans cette affection comme dans les autres
- demeurant à faire.
2- Myélome multiple :
Les patients atteints d'un myélome multiple sont exposés à un risque infectieux reconnu. Dès 1973, Twomey a comparé trois groupes de patients entre 45 et 85 ans et les a suivis pendant une période de 2 ou 3 ans : après stratification sur l'âge, le risque d'infection se multiplie par 5 en situation de myélome ou de LLC, par rapport au groupe témoin.
Ces infections sont fatales une fois sur cinq, ce qui cause la mort d'un tiers des patients.
Tout comme dans la LLC, il s'agit d'infections essentiellement bactériennes, intéressant l'arbre respiratoire et urinaire, compliquées d'une haute incidence de septicémies.
Comme dans les déficits primitifs en anticorps, et comme dans la LLC, les organismes responsables sont, pour une large part, des bactéries encapsulées, du moins tant que le patient n'est pas neutropénique : l'incidence des infections à Gram négatif s'élève alors franchement.
C'est avec les traitements modernes utilisant de fortes doses de corticoïdes et les greffes de cellules souches hématopoïétiques que les infections virales et mycotiques se sont additionnées à ce modèle.
Des tentatives de compensation du déficit humoral par des IGIM se sont révélées inefficaces : Schedel a obtenu chez 94 patients une réduction substantielle des infections bactériennes par IGIV à dose de 10 g/mois, mais l'étude ne délivre pas un niveau de preuve suffisant.
Une étude contrôlée en double aveugle contre placebo chez des patients atteints de myélome multiple en phase de plateau a été publiée en 1994, et fait référence : 82 patients répartis en deux groupes homogènes ont reçu soit des perfusions mensuelles de 400 mg/kg d'IGIV, soit un placebo.
Aucun n'a reçu d'antibiothérapie prophylactique ; les protocoles de chimiothérapie n'étaient pas affectés par l'étude.
Aucune septicémie ni pneumonie n'a été observée dans le groupe IGIV contre 10 dans le groupe placebo (p = 0,002). Des 57 infections sérieuses, 38 sont survenues chez les 470 patients par mois du groupe placebo contre 19 chez les 149 patients par mois du groupe traitement (p = 0,019).
Chez les 60 patients qui ont reçu le traitement pendant 1 an, les IGIV avaient un rôle protecteur contre les infections récurrentes (p = 0,0021).
Avant traitement, 54 patients avaient reçu une immunisation vaccinale contre le pneumocoque et ce sont les patients dont la réponse IgG était la plus faible et qui n'avaient pas d'insuffisance médullaire qui ont tiré le bénéfice le plus net du traitement.
3- Sida de l'enfant avec infections récurrentes :
Les lymphocytes CD4 représentent la cible principale de l'infection par le VIH et le déficit de l'immunité cellulaire qui en découle s'accompagne d'une hypergammaglobulinémie.
Chez l'enfant, celle-ci contraste avec le développement d'infections bactériennes récurrentes, ce qui a permis de démontrer que la fonction lymphocytaire B pouvait être anormale.
Le bénéfice de la substitution par des IGIV polyvalentes était suggéré par plusieurs observations cliniques.
Comparant les mêmes patients avant et après traitement sur deux périodes consécutives de 12 mois, Hague observe une amélioration du nombre d'épisodes infectieux comme du poids et calcule une réduction de 40 % des coûts d'hospitalisation.
La preuve de cette efficacité ne sera toutefois établie qu'après une étude randomisée à double insu : 372 enfants atteints d'une infection par le VIH symptomatique (stage CDC P2) ou asymptomatique mais avec une fonction immune anormale (CDC P1B), randomisés pour recevoir tous les 28 jours 400 mg/kg d'IGIV ou un placebo.
Chez les enfants dont le taux de CD4 était supérieur à 200 /mm3 à l'entrée dans l'étude, le traitement par IGIV s'est accompagné d'une apparition plus tardive des infections (67 % contre 48 % d'absence d'infection à 24 mois, p = 0,01), d'une diminution du nombre d'infections bactériennes (risque relatif [RR] 0,68 ; p = 0,01) et des hospitalisations pour un épisode aigu (RR 0,65 ; p = 0,03).
Dans deux analyses ultérieures du même groupe élargi, Mofenson rapporte sous l'effet des IGIV une réduction de la chute des CD4 et du taux des infections bactériennes mineures et virales, mais non de celui des infections opportunistes.
C - Purpuras thrombopéniques idiopathiques :
La demi-vie des plaquettes y est raccourcie, la séquestration fréquemment splénique.
Les autoanticorps de type IgG sont dirigés spécifiquement contre des glycoprotéines plaquettaires, notamment GP IIb/IIIa et Ib/IX.
Il est classique d'opposer le PTI aigu de l'enfant, survenant huit fois sur dix au décours d'un épisode viral et qui guérit spontanément trois fois sur quatre en moins de 3 mois, au PTI chronique de la femme jeune, qui par définition persiste plus de 6 mois, avec une évolution imprévisible, dont la guérison spontanée est toutefois rare.
C'est à partir de 1981 que les IGIV ont pris leur place parmi l'arsenal thérapeutique de ces situations. L'observation clé provient de l'élévation du chiffre des plaquettes 24 heures après la perfusion de 400 mg/kg d'IGIV chez un enfant de 12 ans réfractaire au traitement conventionnel.
L'indication des IGIV avait été portée du fait d'une hypogammaglobulinémie secondaire.
Son chiffre de plaquettes allait se normaliser après 5 jours de traitement à cette même dose. Des résultats analogues ont été obtenus chez six autres enfants, puis deux études multicentriques contrôlées ont confirmé l'efficacité et la très bonne tolérance de cette approche thérapeutique, de surcroît rapidement efficace puisque les plaquettes dépassent en règle 50·109/L en 3 jours ± 2.
Une réponse satisfaisante suit dans 62 % des cas l'association de 400 mg/kg d'IGIV par jour pendant 5 jours et de 60 mg/m2/j de prednisone pendant 3 semaines.
Dans un autre essai multicentrique randomisé canadien chez des enfants atteints d'un PTI avec chiffre des plaquettes inférieur à 20·109/L, les IGIV à la dose totale de 800 mg/kg ou 2 g/kg se sont révélées aussi efficaces aux deux posologies et que la prednisone (4 mg/kg).
Cette dernière est moins rapidement efficace puisqu'au 3e jour les plaquettes demeurent inférieures à 20·109/L chez sept enfants sur 38 traités par corticoïdes, contre trois sur 69 dans le groupe IGIV.
Le traitement par les immunoglobulines anti-rhésus D était moins efficace.
Lorsque l'indication d'un traitement par les IGIV est retenue dans le PTI aigu de l'enfant, il paraît ainsi possible de commencer à la posologie de 800.mg/kg, laquelle pourrait être renouvelée en cas d'inefficacité 48 heures plus tard.
Les fortes doses d'emblée pourraient être réservées à des situations à très haut risque ou en peropératoire immédiat.
Dans le PTI chronique de l'adulte, les IGIV sont efficaces dans les deux tiers des cas, mais la rechute survient en 5 à 45 jours, d'autant plus rapide que le chiffre des plaquettes ne s'est pas élevé de façon significative.
Une étude randomisée chez 20 patients ayant moins de 50·109/plaquettes/L n'a pas trouvé de différence entre des doses de 1 et 2 g/kg/cure, initialement efficaces dans 18 cas. Trois mois après la dernière perfusion, cinq des 18 patients répondeurs ont encore des chiffres supérieurs à 50·109/L, ce qui d'une part suggère une certaine efficacité au long cours, d'autre part confirme que ce traitement ne guérit que rarement des patients.
Ainsi dans les PTI chroniques, le traitement par IGIV semble pouvoir être réservé à des situations d'urgence ou en préparation à un geste chirurgical : il peut également offrir une solution dans des situations d'impasse apparente.
Les situations particulières que constituent le PTI de la femme enceinte, le PTI néonatal et le PTI chez le patient VIH positif ont également été traitées de façon efficace et sans dommage apparent par ces immunoglobulines polyvalentes, mais de façon non contrôlée.
D - Allogreffe de moelle osseuse :
L'allogreffe de moelle osseuse a permis d'obtenir des succès importants dans un grand nombre de désordres hématologiques autrefois létaux : il en est ainsi d'hémopathies malignes, de maladies constitutionnelles hématologiques et immunologiques, et de désordres métaboliques néonataux.
Ces résultats sont obérés par deux causes majeures de morbidité et de mortalité : la maladie du greffon contre l'hôte (MGCH) et les infections, notamment bactériennes et à cytomégalovirus.
Dès la fin des années 1970, et dans un but initialement anti-infectieux, l'efficacité préventive des IGIV ou IGIM a été évaluée par plusieurs essais dont la méthodologie a été variable : les doses administrées ont varié dans un rapport de 1 à 10.
Certaines équipes ont choisi des immunoglobulines hyperimmunes vis-à-vis du CMV, d'autres des immunoglobulines conventionnelles : parmi ces études, reprises dans une méta-analyse par Bass, huit étaient à la fois randomisées et contrôlées.
1- Effet antimicrobien et immunomodulateur des IGIV :
Il a été considéré comme établi par la majorité des équipes de greffe, après la publication d'un essai randomisé par Sullivan dans l'équipe de Seattle.
Un groupe témoin ne recevant pas d'immunoglobulines a été comparé à un groupe de 191 patients ayant reçu des perfusions de 500 mg/kg hebdomadaires pendant 3 mois, puis mensuelles pendant les 9 mois suivants.
Les patients séronégatifs vis-à-vis du CMV ont reçu des produits sanguins labiles séronégatifs : aucun d'entre eux n'a contracté de pneumonie interstitielle.
Parmi les 308 patients séropositifs, cette complication a été observée chez 13 % des patients traités par IGIV contre 22 % du groupe témoin (p = 0,021).
Les risques relatifs de septicémies à Gram négatif (RR = 2,65, p = 0,0039) et d'infections focales (RR = 1,36, p = 0,029) témoignent d'une protection significative dans le groupe traité.
Il en est de même du risque de MGCH aiguë chez les patients âgés de plus de 20 ans (34 contre 51 %, p = 0,0051) ainsi que de la mortalité liée à la greffe chez les patients recevant une moelle HLA identique (46 contre 30 %, p = 0,023).
La réduction du risque de MGCH venait confirmer une première publication par Winston démontrant une réduction des MGCH aiguës de grade II à IV chez les patients receveurs d'IGIV.
La méta-analyse de Bass semble confirmer la réduction des complications de la greffe : réduction des infections à CMV fatales (413 patients étudiés, odds-ratio = 0,47), des pneumonies à CMV (1079 patients étudiés, odds-ratio = 0,61), des pneumonies interstitielles non liées au CMV (843 patients, odds-ratio = 0,57), des MGCH aiguës (379 patients, odds-ratio = 0,68) et de la mortalité globale (809 patients, odds-ratio = 0,74).
L'équipe de Seattle constate que le développement de la MGCH aiguë est associé à des taux d'IgG inférieurs à 1200 mg/dL.
La fréquence d'administration des IGIV dans la période aiguë semble devoir être hebdomadaire, puisque la demi-vie des IGIV globales ou spécifiques anti-CMV varie entre 30 heures et 10 jours.
L'administration orale d'immunoglobulines chez ces receveurs de greffe de moelle osseuse, dans le but de réduire les infections digestives et systémiques, ne s'est pas révélée efficace.
2- Traitement des infections à cytomégalovirus après allogreffe :
Sur un tel terrain, les infections à CMV sont responsables de pneumonies interstitielles régulièrement fatales, dont le risque est classiquement majeur chez les patients âgés, séronégatifs et développant une MGCH aiguë.
Si le ganciclovir, comme les IGIV polyvalentes ou spécifiques utilisées seules, s'est révélé inefficace dans le traitement de ces pneumopathies interstitielles, leur association s'avère synergique dans deux schémas différents.
Il paraît aisé de déduire de ce qui précède un rôle majeur des IGIV dans la prévention et le traitement des principales complications de la greffe de cellules souches allogéniques : pourtant la quasi-totalité de ces études ont été effectuées avant la mise au point des méthodes modernes de diagnostic précoce de l'infection à CMV, à une époque où la prophylaxie vis-à-vis du CMV se résumait pour l'essentiel à la transfusion de produits séronégatifs soit lorsque le couple donneur-receveur était séronégatif, soit lorsque le receveur seul l'était.
Très récemment, une étude randomisée à double insu a comparé l'administration d'IGIV hebdomadaire pendant 3 mois, puis mensuelle pendant 1 an, en fonction de la dose (100, 250 et 500 mg/kg) : 627 patients comparables pour l'âge, la maladie sous-jacente, le type de greffe, la compatibilité, le statut CMV et la prophylaxie de la MGCH sont entrés dans l'étude.
Aucune différence n'a été trouvée entre les trois groupes en termes d'infections, de sepsis, de sepsis mortels, de bactériémies, de fongémies, d'infections à CMV comme de MGCH. Seul un groupe de patients à très haut risque (et notamment avec greffes non apparentées) a tiré un bénéfice significatif.
L'effet bénéfique des IGIV, démontré avec les méthodes de greffe des années 1980, mérite d'être réévalué dans des conditions plus actuelles de diagnostic et de traitement.
En matière d'autogreffe de moelle, l'injection hebdomadaire d'IGIV n'a pas réduit de façon significative le risque infectieux.
Effets secondaires des immunoglobulines intraveineuses :
Les effets secondaires des IGIV dépendent soit de la relative impureté des préparations commerciales (virus, substances solubles ou immunoglobulines autres qu'IgG), soit des effets indésirables des IgG elles-mêmes.
Dans un grand nombre de cas, leur physiopathologie fine demeure hypothétique.
A - Réactions systémiques :
La majorité d'entre elles commencent dans l'heure qui suit le début de la perfusion et sont minimes : céphalées, myalgies, fièvre, frissons, douleurs lombaires basses, nausées, voire vomissements sont alors les plus fréquents, quelquefois accompagnés de manifestations vasomotrices et cardiovasculaires, voire de dyspnée et de douleurs thoraciques.
Leur fréquence varie de 1 à 15 %, dépendant de plusieurs paramètres : caractéristiques du produit, vitesse de perfusion, maladie sous-jacente (les déficits immunitaires constitutionnels sont les plus sujets à réaction).
Ces réactions sont attribuées à l'agrégation des molécules d'immunoglobulines, responsable de l'activation du système du complément, mais également à des réactions antigènes-anticorps ou à de possibles agents contaminants : leur incidence a été réduite par l'adjonction par les fabricants de stabilisants tels que le maltose.
B - Réactions d'hypersensibilité et d'anaphylaxie :
Des réactions anaphylactoïdes sévères, voire fatales peuvent s'observer chez les patients déficitaires en IgA, qui développent un anticorps anti-IgA - de nature IgG ou IgE - et reçoivent des IGIV.
Ces accidents peuvent être observés même lorsque les titres d'anticorps anti-IgA sont faibles. Chez ces patients, il convient d'administrer les préparations d'IGIV les plus pauvres en IgA.
Parmi les patients déficitaires en immunoglobulines, ce sont ceux qui combinent déficit en IgA et déficit en IgG2 qui ont le risque le plus élevé (60 %) de développer ces anticorps anti-IgA.
Le risque est théoriquement accru chez les patients atteints de maladie auto-immune, plus fréquemment porteurs de déficit sélectif en IgA que la population générale.
C - Hémolyse :
Le contenu en isoagglutinines des IGIV peut positiver le test de Coombs.
Dans certaines situations, une hyperréticulocytose et une réduction modérée de l'haptoglobine ont été décrites, ce qui suggère une hémolyse bien compensée.
Quelques cas de véritables anémies hémolytiques ont été rapportés.
D - Complications neurologiques :
Les céphalées imputables aux perfusions d'IGIV sont habituellement contrôlées par le paracétamol et/ou les antihistaminiques.
Quelques cas de méningites aseptiques ont été décrits, qui semblent survenir essentiellement chez des enfants, traités le plus souvent, mais non toujours, pour PTI.
Ces réactions méningées ont toujours été bénignes.
Leur physiopathologie n'est pas bien expliquée, non plus que celle d'un cas de migraines récurrentes après perfusion d'IGIV, qui ont pu être prévenues par l'administration de propranolol.
Quatre cas d'accidents vasculaires cérébraux fatals ont été décrits chez des patients âgés (62-83 ans) recevant des IGIV pour le traitement d'un PTI.
La physiopathologie n'en est pas claire : si l'élévation du chiffre des plaquettes a pu jouer un rôle, il a été démontré un effet des fortes doses d'IGIV sur la rhéologie du sang, in vivo et in vitro.
E - Complications rénales :
Des insuffisances rénales aiguës oligoanuriques ont été décrites dans de rares cas. Le plus souvent, le patient était âgé, avait une insuffisance rénale préexistante, un diabète ou un lupus.
La biopsie rénale pratiquée dans quatre cas est évocatrice d'une altération tubulaire osmolaire, semblable à celle qui est associée à l'utilisation de dextran ou de mannitol.
La responsabilité pourrait alors être attribuée soit aux agrégats d'immunoglobulines, soit plus vraisemblablement à des additifs de la préparation tels que le sucrose.
Dans un autre cas, une perfusion unique d'IGIV a été suivie d'une néphropathie cryoglobulinémique mixte avec dépôts de complexes antigène-anticorps.
F - Hépatites :
Plusieurs publications entre 1983 et 1987 ont rapporté des cas d'hépatites non-A non-B après traitement par IGIV : 12 hépatites non-A non-B en 1983 après la perfusion d'un produit dont la sécurité virale reposait sur la méthode de Cohn seule, 20 hépatites non-A non-B entre 1986 et 1988 après la perfusion d'un produit dont la sécurité virale reposait sur la méthode de Cohn et la chromatographie sur DEAE Sephadex.
Chez 17 de ces 20 patients, la preuve ultérieure d'une positivité vis-à-vis du virus de l'hépatite C par PCR (polymerase chain reaction) ARN allait être établie.
Entre 1985 et 1994, plus d'une centaine d'hépatites C ont été rapportées après la perfusion d'immunoglobulines dont la sécurité virale reposait, là encore, sur l'association de la méthode de Cohn et de la chromatographie par DEAE Sephadex.
La quasi-totalité de ces contaminations se sont produites dans une période courte, qui a suivi l'utilisation de tests de troisième génération pour le dépistage de l'hépatite C chez les donneurs : l'hypothèse d'une trop grande efficacité de ces tests qui aurait conduit à éliminer des anticorps protecteurs, a été proposée, mais non démontrée.
En revanche et à ce jour, aucune séroconversion vis-à-vis du VIH n'a été décrite, cependant que le risque de transmission du virus de l'hépatite B est également considéré comme nul.
Quoi qu'il en soit, les produits incriminés ont été retirés du marché et leur sécurité renforcée par une étape additive d'inactivation par solvant-détergent.
Conclusion :
Depuis une trentaine d'années, l'administration intraveineuse des immunoglobulines soulève de nombreuses discussions, concernant aussi bien le type de produits utilisés que leurs indications thérapeutiques.
Les produits actuellement disponibles, coûteux, doivent satisfaire à des règles de préparation strictes pour assurer une sécurité, notamment virale, satisf
Cette incertitude se reflète au niveau de l'utilisation où seules quelques indications paraissent établies, les études de doses elles-mêmes demeurant incomplètes.
Encore la vigilance s'impose-t-elle pour vérifier que le bénéfice persiste malgré les progrès des autres thérapeutiques.
Dans toutes les autres indications, les niveaux de preuve - parfois il est vrai méthodologiquement inaccessibles - sont à parfaire.
