Warning: settype() expects parameter 2 to be string, array given in /home/mochb/public_html/header.php on line 88 Héparines - NewsDoc - Cours de médecine / annonces gratuites
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La découverte de l'héparine a été l'aboutissement de travaux effectués dans des domaines très divers tels que l'histologie, la physiologie et la biochimie.
En 1916, utilisant des fractionnements au moyen de solvants organiques, Jay Mac Lean, jeune étudiant en médecine âgé de 24 ans, alors en stage au laboratoire du professeur Howell, le maître de la physiologie américaine de l'époque, réussissait à montrer qu'une fraction éthérée, obtenue à partir de cerveau animal, possédait des propriétés procoagulantes.
Appliquant au foie la même technique de fractionnement, il obtint, en même temps qu'une fraction procoagulante identique à celle trouvée dans les céphalines cérébrales, une fraction insoluble dans l'alcool bouillant, possédant des propriétés anticoagulantes, et qu'il appela « antithrombine ».
Après l'été 1916, Mac Lean était arrivé à la fois à la fin de son stage et de ses recherches. Howell, aidé de Holt, décida de continuer le travail de Mac Lean, et n'appréciant pas le terme « antithrombine », donna, en 1918, à cette fraction le nom d'« héparine » pour rappeler ainsi le nom grec de l'organe à partir duquel elle était extraite.
Après des purifications difficiles, une poudre brune d'héparine atteignait, en 1923, un titre de 5 unités au milligrammes.
En 1925, un titre de 4 unités/mg était obtenu, et une très petite quantité de produit pouvait être isolée en 1928 avec un titre de 100 unités/mg.
C'est à Charles Best, déjà très connu pour ses travaux sur l'insuline, que reviendra le mérite de transformer, en un peu moins de 10 ans, un réactif rare et coûteux en un médicament facile à obtenir.
Biochimie et mécanisme d'action :
Extraite le plus souvent à partir de muqueuse intestinale de porc, ou de boeuf, ou parfois encore de poumons de bovidés, l'héparine est un mélange de mucopolysaccharides dont la masse moléculaire est comprise entre 4 000 et 30 000 daltons.
Les molécules d'héparine standard, (HNF) sont constituées d'un motif disaccharidique, alternance d'unités de glucosamine et d'acides uroniques, ces unités osidiques pouvant être substituées par des groupements sulfates ou acétyles, dont la répétition représente la composante principale de l'ensemble des molécules.
Parmi les nombreuses activités pharmacologiques de l'héparine standard, dont certaines sont encore imparfaitement connues, l'action anticoagulante a été la première démontrée.
Elle s'exerce par potentialisation, d'environ mille fois, de l'activité d'un inhibiteur naturel de la coagulation, l'antithrombine III (AT III) protéine plasmatique avec laquelle l'héparine forme un complexe équimoléculaire.
Un tiers seulement des molécules d'héparine possède une forte affinité pour l'AT III ; ces molécules affines présentent un domaine intramoléculaire particulier, constitué d'une séquence pentasaccharidique, récemment obtenue par voie de synthèse, douée d'une importante activité antifacteur X activé, mais dépourvue, en revanche, d'activité antifacteur II activé (activité antithrombinique).
L'effet anticoagulant de l'héparine standard s'exerce principalement sur la thrombine (facteur IIa), le facteur Stuart activé (facteur Xa), et le facteur antihémophilique B activé (facteur IXa), mais également sur l'activation des facteurs V et VIII induite par la thrombine.
Parmi ces facteurs enzymatiques, la thrombine est la plus sensible à l'inhibition par l'héparine, qui potentialise son inactivation.
Schématiquement, les héparines inhibent les premières traces de thrombine formée, et responsables de l'amplification de la cascade de la coagulation puisque la thrombine induit l'activation des facteurs V et VIII.
L'héparine peut être considérée comme un support sur lequel se lient à la fois l'AT III et la thrombine pour former un complexe ternaire.
En revanche, l'inactivation du facteur Xa par l'héparine-AT III ne nécessite pas la formation d'un complexe ternaire et s'effectue seulement par la liaison de l'héparine à l'antithrombine III.
L'héparine agirait également comme un catalyseur des réactions d'inhibition, une même molécule pouvant alors servir plusieurs fois.
En effet, après liaison à l'AT III et neutralisation des facteurs activés de la coagulation, la molécule d'héparine est libérée et peut, de nouveau, exercer son activité.
A concentration élevée, l'héparine induit un second effet anticoagulant médié par un cofacteur plasmatique différent de l'AT III, le cofacteur II de l'héparine (HC II).
Cet effet anticoagulant, spécifique vis-à-vis de la thrombine, ne nécessite pas la liaison pentasaccharide
- AT III, mais exige la présence d'une chaîne comportant au moins 24 unités monosaccharidiques, (poids moléculaire d'environ 7 200 daltons).
Cette activité anticoagulante serait peu importante en comparaison de celle faisant intervenir l'AT III.
En vue de réduire les variations du poids moléculaire et d'augmenter le nombre de molécules affines pour l'AT III, des essais ont été entrepris pour dépolymériser les chaînes longues de l'héparine standard : les procédés les plus employés ont été le clivage enzymatique, la peroxydation, la dépolymérisation au moyen d'héparinase ou d'acide nitrique, et la chromatographie en perméation de gel.
Dans ces conditions, les chaînes polysaccharidiques plus légères obtenues, possèdent un poids moléculaire moyen de 4 500 daltons, et sont appelées héparines de bas poids moléculaire (HBPM).
In vitro, elles inhibent principalement le facteur Xa et peu le facteur IIa.
Ainsi, alors que pour l'héparine standard, le rapport activité anti-Xa/activité anti-IIa est égal à 1, ce rapport, fonction de la distribution du poids moléculaire, varie entre 2 et 5 pour les HBPM.
Le risque hémorragique étant généralement attribué à l'activité antithrombinique (anti-IIa) et l'activité antithrombotique à l'activité anti-Xa, ces nouvelles héparines devraient donc théoriquement permettre de diminuer le risque hémorragique et de renforcer le pouvoir antithrombotique.
Mais, actuellement, cet avantage hypothétique est remis en question.
Il a cependant été longtemps considéré comme un critère essentiel pour distinguer HBPM et HNF, mais tend à être remplacé maintenant par l'inhibition de la génération de thrombine en plasma riche en plaquettes, et par la consommation de prothrombine, qui permettraient une distinction plus appropriée et plus proche de leur activité antithrombotique respective.
Pharmacologie :
Les bases pharmacologiques des traitements hépariniques ont été récemment passées en revue.
L'héparine peut se lier à de nombreuses protéines, telles que la glycoprotéine riche en histidine (HRG), le facteur plaquettaire 4, la vitronectine..., qui peuvent alors inhiber ses propriétés anticoagulantes.
L'héparine pourrait également augmenter l'activité fibrinolytique in vivo mais nous ne savons pas d'une façon certaine s'il s'agit d'une stimulation réelle ou d'un artefact. Toute substance inhibant les mécanismes de la coagulation possède un effet antithrombotique.
Aussi, l'affirmation selon laquelle l'héparine ou « les héparines » peuvent agir grâce à leur interférence avec la coagulation sanguine est à la base de toutes les études, expérimentales ou cliniques, concernant la pharmacologie ou la pharmacocinétique de l'héparine, dont les effets biologiques sur l'appareil hémostasethrombose sont nombreux et variés : mais, les deux principaux sont l'effet antithrombotique et l'effet hémorragique.
A - Effet antithrombotique veineux :
Le modèle pharmacologique le plus reproductible et le mieux adapté semble être celui de la stase veineuse jugulaire, chez le lapin après injection, soit de sérum hétérologue, soit de facteur X activé, soit de thrombine ou encore de thromboplastine.
Sur ce modèle, l'activité antithrombotique de l'héparine standard est semblable à celle des HBPM mais, sur une base pondérale, pour obtenir une activité identique, il est nécessaire d'injecter par voie intraveineuse avant l'induction de la thrombose expérimentale, une quantité d'HBPM 2 fois supérieure à celle de l'héparine non fractionnée.
L'activité antithrombotique des HBPM a été très bien démontrée en utilisant la méthode de Wessler.
L'administration des héparines par voie sous-cutanée a été relativement rare en pharmacologie, mais elle devrait permettre une amélioration des performances des HBPM dans leur comparaison avec l'héparine standard.
B - Effet antithrombotique artériel :
L'occlusion aiguë après angioplastie couronnée de succès, est une complication sévère qui frappe de 2 à 12 % des patients.
Sur un modèle d'angioplastie carotidienne chez le porc, la relation entre la dose d'héparine administrée et la présence d'un thrombus mural, a été étudiée (dépôt plaquettaire au niveau de la lésion artérielle).
L'importance des dépôts plaquettaires est inversement proportionnelle à la dose d'héparine administrée (4 000 UI en bolus, 4 000 UI en bolus + 4 000 UI en bolus 40 min après, 4 000 UI en bolus suivies par une perfusion intraveineuse de 4 000 UI/h).
Des posologies adéquates d'héparine peuvent réduire les phénomènes thrombotiques après angioplastie artérielle carotidienne chez le porc.
Mais chez le porc, l'efficacité des HBPM dans la réduction des dépôts plaquettaires observés après lésion mécanique de l'artère carotide, n'est que partielle.
Comme pour les modèles de thromboses veineuses, il est nécessaire d'utiliser des doses d'HBPM 2 à 5 fois supérieures à celles de l'héparine standard pour obtenir une activité antithrombotique identique. Dans ce cas, les modifications du temps de céphaline + activateur (TCA) et du temps de thrombine sont semblables.
Chez le chien, en revanche, des propriétés antithrombotiques ont pu être démontrées par la mesure de l'inhibition de la formation d'un thrombus après stimulation transluminale de l'artère coronaire par un courant anodique.
Dans cette étude, l'HBPM possédait une efficacité comparable à celle de l'héparine standard.
C - Effet hémorragique :
Les études effectuées chez l'animal pour l'évaluation du risque hémorragique (temps de saignement après incision standardisée du lobe de l'oreille chez le lapin, ou transection caudale chez le rat) ont montré qu'à activité antithrombotique équivalente, ou même souvent supérieure, les HBPM étaient nettement moins « hémorragipares » que l'héparine standard.
L'activité prohémorragique semble indépendante de la distribution des poids moléculaires, mais augmenterait avec le degré de sulfatation et avec l'activité anticoagulante mesurée par le TCA. Cependant, bien que les HBPM ne modifient pas, ou très peu, les tests globaux de la coagulation (en particulier le TCA qui est censé évaluer le risque hémorragique global) et interagissent moins, avec les facteurs impliqués dans l'hémostase primaire, que l'héparine standard, elles conservent malgré tout une activité hémorragipare.
D - Autres effets pharmacologiques :
Indépendamment de son activité anticoagulante, dont le corollaire reste l'activité hémorragique, l'héparine exerce d'autres effets pharmacologiques.
- Sur le métabolisme des lipides, par libération, dans la circulation sanguine, d'une lipoprotéine-lipase, essentiellement au niveau des tissus musculaires et adipeux, et d'une lipase hépatique provenant du foie.
Il en résulte une augmentation de la vitesse de disparition des triglycérides, d'où une clarification rapide du plasma, conduisant à un abaissement du taux des « very low density lipoproteins » (VLDL), à un abaissement de la concentration en chylomicrons et à une augmentation concomitante du taux des fractions antiathérogènes (LDL et HDL) « low density » et « high density lipoproteins ».
- Sur la prolifération myo-intimale des cellules musculaires lisses ; l'héparine se fixe sur les cellules musculaires lisses (CML) au niveau de récepteurs de haute affinité, et les bloque en phase de croissance G0/G1.
L'effet inhibiteur sur la prolifération est d'autant plus important que la phase de contact avec les CML est précoce.
En revanche, l'activité antiproliférative de l'héparine est très diminuée lorsque l'héparine est mise en présence des CML à une phase avancée de leur croissance et de leur prolifération.
Chez le lapin athéromateux par hypercholestérolémie, le diamètre moyen de l'artère iliaque passe de 0,70 ± 0,06 mm à 1,73 ± 0,09 mm, après angioplastie par ballonnet.
A l'angiographie de contrôle, 4 semaines après la dilatation, le diamètre moyen ressortait à 0,56 ± 0,12 mm.
Le traitement des animaux pendant 4 semaines avec une faible (1 mg/kg/j) ou une forte (10 mg/kg/j) dose par voie sous-cutanée, permet d'obtenir des diamètres vasculaires identiques avant et après angioplastie.
La resténose est constante chez les animaux témoins, alors qu'elle n'atteint que 22 % après 2 semaines et 33 % après 4 semaines, chez les animaux traités à forte dose.
- Effet modulateur sur les facteurs de croissance ; l'héparine fixe les facteurs de croissance, et en particulier les « fibroblast growth factors » (FGF) au niveau de régions de forte densité anionique due à la répétition de motifs disaccharidiques réguliers.
L'héparine pourrait donc posséder des propriétés favorisantes sur la régénération cellulaire et la cicatrisation.
- Effet antiviral.
In vitro, une inhibition de la cytopathogénicité du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) vis à vis des lymphocytes T4 a été décrite par l'équipe de de Clercq, mais cette activité, en raison des propriétés anticoagulantes de l'héparine, ne semble pas pouvoir être utilisée pour le traitement ou la prophylaxie du SIDA.
La dépolymérisation de l'héparine standard en fragments de plus faible poids moléculaire (HBPM), entraîne d'importantes modifications de ses propriétés pharmacologiques, conférant aux HBPM un certain nombre d'avantages cliniques importants.
La réduction du PM, donc de la longueur de la chaîne moléculaire, diminue son affinité pour les protéines plasmatiques, les cellules endothéliales, les macrophages, et les plaquettes.
Pharmacocinétique :
L'héparine, de même que ses fractions dépolymérisées, n'est pas dosable en tant que telle dans le plasma.
Il est donc nécessaire d'avoir recours à un dosage de son activité, en particulier des activités anti-IIa et anti-Xa pour l'HNF, et de l'activité anti-Xa pour les HBPM, puisque pour ces dernières, l'activité anti-IIa varie entre la moitié et le quart de l'activité anti-Xa.
Il est nécessaire cependant de signaler que les résultats des dosages de l'activité anti-Xa plasmatique peuvent présenter deux défauts :
- la mesure représente davantage une inhibition du facteur Xa introduit dans le plasma, plutôt que l'inhibition du facteur Xa au cours de sa génération dans le plasma ;
- le dosage est réalisé sur plasma citraté, donc en l'absence de calcium, ce qui entraînerait une surestimation de l'activité anti-Xa.
Les dosages des activités biologiques anti-IIa et anti-Xa ont néanmoins permis de montrer que pour l'héparine standard administrée par voie intraveineuse, une partie des molécules est neutralisée par de nombreux facteurs (protéines sanguines, fibrinogène, système réticuloendothélial, facteur plaquettaire 4...) et éliminée par le rein.
Le reste est dilué en fonction du volume plasmatique (et de l'hématocrite) et s'associe à l'AT III.
En administration sous-cutanée, comme en administration intraveineuse, la demi-vie plasmatique de l'héparine standard est dose dépendante, de 90 ± 30 minutes chez le sujet normal, raccourcie en cas de maladie thromboembolique.
Après injection d'une dose efficace, l'activité héparinique n'apparaît qu'après un délai de 30 à 60 minutes, atteint un état d'équilibre entre 120 et 180 minutes, et disparaît après une durée de 8 à 14 heures.
En revanche, après injection intraveineuse, il existe un pic héparinique immédiat mais bref.
Pour les fractions hépariniques (HBPM), actuellement utilisées en clinique, principalement par voie sous-cutanée, le pic plasmatique de l'activité anti-Xa est atteint vers la 3e heure après l'injection, l'activité anti-Xa persistant environ 18 heures (durée d'action prévue : 24 heures).
Mesurée par les méthodes classiques (substrat amidolytique et coagulation), la demi-vie de l'activité anti-IIa est presque 2 fois plus courte que celle de l'activité anti-Xa, ce qui pose le problème d'une seule administration quotidienne, dans la mesure où l'activité anti-IIa jouerait un rôle déterminant dans l'activité antithrombotique.
Une réponse partielle pourrait être apportée par l'étude de la biodisponibilité de l'activité anti-IIa, qui s'est révélée être beaucoup plus importante que celle de l'HNF chez le volontaire sain.
Une étude américaine très récente a comparé deux posologies d'énoxaparine (HBPM), à savoir 40 mg en une seule injection sous cutanée par 24 heures, et 60 mg en 2 injections SC par 24 heures, à 15 000 UI d'héparine standard (HNF) administrées par la même voie sous-cutanée en 3 fois par 24 heures.
Chaque groupe comprenait environ 200 opérés pour prothèse totale de hanche, et la 1re injection était effectuée 24 heures après l'acte chirurgical, le traitement étant poursuivi pendant un maximum de 7 jours.
Évalués en intention de traiter, les taux de thromboses veineuses profondes (TVP) observés ont été respectivement de 15 %, de 5 % et de 12 % dans les groupes 40 mg × 1, 30 mg × 2 et héparine non fractionnée 5 000 UI × 3. La posologie de 60 mg d'énoxaparine (30 mg × 2) entraîne une protection très efficace contre l'apparition des TVP.
La question reste donc posée de savoir si cette meilleure protection est due à l'augmentation de la dose (60 versus 40) ou à la persistance plasmatique plus longue d'une activité anti-IIa (2 injections versus 1 injection/24 h).
Il est possible que l'initiation du traitement prophylactique 12 à 24 heures après l'intervention rende nécessaire l'utilisation d'une posologie plus élevée que lorsque la première dose est injectée 12 heures avant l'intervention.
Cependant, les résultats obtenus in vitro et chez l'animal avec le pentasaccharide de synthèse (PS) montrent qu'il est possible d'obtenir un effet antithrombotique au moyen de la seule activité anti-Xa, mais à des doses élevées.
Déterminées à l'aide de traceurs radioactifs (héparines marquées au technétium 99 [99mTc]), les constantes pharmacocinétiques dans le sang, l'urine et les organes du sujet volontaire sain, sont similaires quelle que soit la nature de l'héparine (HNF ou HBPM), mais la demi-vie « radioactive » est plus longue que celle de l'activité biologique.
Après administration parentérale de traces d'héparine marquée, la radioactivité est concentrée tout d'abord dans le foie, dans la rate, la moelle osseuse et les poumons.
Du produit désulfaté et dépolymérisé est ensuite excrété par l'urine.
Enfin, les HBPM, dont la fixation à la paroi vasculaire est cependant moins importante, induisent comme l'HNF, une libération de « tissue factor pathway inhibitor » (TFPI).
Clinique :
A - Héparine non fractionnée :
Utilisée depuis de nombreuses années en administration intraveineuse pour le traitement des TVP et de l'embolie pulmonaire (EP), l'héparine a vu ses indications thérapeutiques augmenter rapidement, surtout depuis les travaux de Kakkar et coll. montrant un effet prophylactique vis-à-vis des TVP et de l'EP après injection bi- ou triquotidienne d'une solution concentrée à faible dose (5 000 UI/0,2 ml) par voie sous-cutanée.
1- Activité prophylactique :
De nombreuses études ont démontré l'intérêt d'une prophylaxie contre l'apparition de TVP ou d'EP après chirurgie générale, urologique, gynécologique ou abdominale.
En effet, l'administration sous-cutanée de 5 000 UI d'héparine non fractionnée, 2 ou 3 fois par 24 heures, réduit de 50 à 60 % la fréquence des TVP et de l'embolie pulmonaire.
En contrepartie, ce traitement induit une majoration significative du nombre des hématomes de paroi (8 % versus 2,3 %, dans la méta-analyse de Clagett et Reisch), sans augmenter cependant la fréquence des accidents hémorragiques sévères.
Lorsque le risque thromboembolique est majeur, comme en chirurgie orthopédique, traumatologique ou oncologique, la méthode de Kakkar ne possède plus qu'une efficacité relative, puisqu'elle ne réduit plus l'incidence des TVP, après chirurgie de la hanche, que de 40 % seulement.
Pour augmenter l'efficacité, il est nécessaire d'adapter la posologie en utilisant des doses ajustées sur le TCA, de façon à maintenir le rapport TCA traité/TCA témoin à des valeurs de 1,1 à 1,2 à mi-distance entre 2 injections.
Cette méthode est d'utilisation pratique difficile.
2- Activité curative :
Le traitement curatif des TVP a pour objectif de prévenir les EP (50 % en cas de localisation de la TVP à la cuisse) et de réduire la fréquence de la maladie postphlébitique.
L'HNF doit être prescrite à une dose quotidienne se situant entre 500 et 600 UI/kg. Le traitement est débuté par une dose de charge en bolus intraveineux de 50 à 70 UI/kg, la rapidité de l'anticoagulation étant certainement un des éléments de l'efficacité du traitement.
La posologie ultérieure est déterminée en fonction des contrôles biologiques et du poids du patient, et l'administration est effectuée, soit par voie intraveineuse à la seringue électrique, soit maintenant par 2 injections journalières sous-cutanées, les deux modes d'administration possédant une efficacité identique, mais la voie sous-cutanée semble entraîner un taux moindre de complications hémorragiques.
L'héparine est également utilisée au cours des désobstructions coronaires par les thrombolytiques comme thérapeutique adjuvante pour essayer de diminuer l'incidence des rethromboses.
Initialement, le but recherché était davantage la prévention des complications telles que la thrombose veineuse, l'embolie pulmonaire ou le thrombus mural intraventriculaire gauche, plutôt que le rôle joué dans le traitement de la cause immédiate de l'infarctus.
En pathologie vasculaire cérébrale, l'accident vasculaire hémorragique reste le plus dramatique et le plus redouté lors d'une thrombolyse.
En revanche, si les accidents ischémiques constitués liés à l'athérosclérose ne semblent pas justiciables du traitement héparinique, celui-ci devra être recommandé en cas d'accidents dus à une cardiopathie emboligène.
Enfin, l'héparine reste le traitement des phlébites de la grossesse.
B - Héparines de bas poids moléculaire :
1- Prophylaxie des accidents thromboemboliques veineux :
Dans la prophylaxie des accidents thromboemboliques veineux, les études cliniques ont été effectuées principalement en milieu chirurgical, comme pour l'héparine non fractionnée.
* Chirurgie générale :
Les résultats obtenus sur plus de 10 000 patients montrent que les HBPM, administrées en une seule injection sous-cutanée journalière, à une posologie moyenne de 2 500 UI anti-Xa, possèdent un effet prophylactique sur l'apparition des TVP et de l'EP, au moins égal, sinon supérieur à celui de l'héparine standard.
* Chirurgie orthopédique :
Il paraît exister une supériorité des HBPM sur l'HNF, si les études publiées actuellement sont confirmées.
La posologie journalière recommandée est au moins 2 fois plus élevée qu'en chirurgie générale, soit environ 5 000 UI anti-Xa, la première injection étant effectuée soit 2 heures avant l'acte opératoire, soit beaucoup plus souvent 12 heures avant (et même 12 à 24 heures après l'acte opératoire aux Etats-Unis).
La dose quotidienne est administrée en 1 fois en Europe, et en 2 fois aux Etats-Unis.
En fonction de l'HBPM utilisée, deux schémas thérapeutiques sont proposés : soit adapter la posologie au poids du patient et augmenter la posologie journalière de 50 % à partir du 4e jour de traitement (Fraxiparine®), soit utiliser une dose standard de 5 000 UI anti-Xa, (Fragmine®), ou 40 mg = 4 000 UI anti-Xa (Lovenox®) 12 heures avant l'intervention, puis 1 fois par jour.
Le risque de saignement ne diminue pas significativement par rapport à l'HNF, surtout en chirurgie orthopédique ou oncologique, où les posologies sont beaucoup plus élevées qu'en chirurgie générale.
* En médecine :
Lorsque l'indication d'une prophylaxie thromboembolique s'avère justifiée, les HBPM ont fait l'objet d'une vingtaine d'essais, qui montrent un rapport bénéfice/risque voisin de celui de l'HNF, que ce soit chez le sujet âgé, en cardiologie, ou en neurologie, domaine dans lequel une reconfirmation des résultats doit être obtenue pour démontrer de façon claire l'existence ou non d'une réelle efficacité : c'est le cas, en particulier, de la prévention thromboembolique après accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
L'utilisation des HBPM en gériatrie est très fréquente chez les sujets immobilisés en raison de la commodité d'emploi de ces médicaments, mais ce mode de prophylaxie relativement onéreux n'a pas été bien validé.
2- Traitement des thromboses veineuses profondes :
- Dans le traitement des thromboses veineuses profondes, trois HBPM ont actuellement obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France.
Elles sont efficaces par voie sous-cutanée à raison de 2 injections journalières à des posologies adaptées au poids du sujet, dont l'expression est variable selon le type d'HBPM, mais qui permettent d'obtenir, 3 heures après l'injection, des taux sanguins compris entre 0,5 et 1 UI anti-Xa.
- Les HBPM sont au moins aussi efficaces que l'HNF et posséderaient même une efficacité supérieure en termes de prévention de l'embolie pulmonaire et d'amélioration des scores phlébographiques, alors que le risque hémorragique serait inférieur à celui observé avec l'HNF.
- Au cours de la mise en place d'une circulation extracorporelle (CEC), des phénomènes hémorragiques peuvent être causés par l'utilisation de doses trop élevées d'héparine. Comparativement à l'hémodialyse et à l'hémofiltration, la CEC est hautement thrombogène, imposant des posologies très importantes d'héparine standard.
Le développement d'anticoagulants avec un profil de sécurité meilleur est hautement souhaité, mais actuellement, il n'existe qu'une expérience limitée avec les HBPM.
- En pathologie artérielle, après les résultats encourageants obtenus avec une HBPM au cours d'une étude pilote effectuée sur 10 malades ayant été soumis à une chirurgie artérielle reconstructrice, un vaste essai multicentrique randomisé a été entrepris.
Il a pour but de comparer l'efficacité d'une HBPM (énoxaparine) vis-à-vis de l'HNF en chirurgie artérielle des membres inférieurs sous anesthésie péridurale. Des essais sont également en cours avec les HBPM dans la prévention de la resténose après angioplastie coronaire avec de premiers résultats qui semblent encourageants.
- En néphrologie, au cours de l'hémodialyse ou de l'hémofiltration, une anticoagulation adéquate est nécessaire pour prévenir toute coagulation sanguine dans le circuit extracorporel.
Généralement, un bolus d'héparine non fractionnée, suivi d'une perfusion pendant la durée de la dialyse, est utilisé.
Le recours à une administration unique d'HBPM par voie veineuse a été validé, mais actuellement, si la surveillance biologique du traitement est bien documentée, sa supériorité sur le traitement classique à l'aide d'héparine standard est discutée.
Surveillance biologique des traitements hépariniques :
Ses modalités ont récemment fait l'objet d'une importante revue.
A - Héparine standard :
Pour l'héparine standard, la nature de la surveillance est fonction du protocole thérapeutique utilisé.
En effet, les 2 ou 3 injections sous-cutanées requises pour assurer une prophylaxie adéquate après chirurgie générale, et même après chirurgie orthopédique ou oncologique, ne nécessitent généralement pas de surveillance biologique.
Dans les cas où le protocole de Leyvraz, avec doses ajustées d'héparine sous-cutanée est utilisé, la surveillance du TCA selon les recommandations de cet auteur est nécessaire.
En revanche, l'administration d'héparine standard en perfusion intraveineuse continue, avec ou sans bolus initial, ou d'héparine sous-cutanée pour le traitement d'une thrombose constituée, exige une surveillance biologique pour laquelle deux tests sont possibles.
1- Tests utilisés :
Comme nous l'avons déjà mentionné, il n'est pas possible de doser l'héparine dans le sang en tant qu'héparine, et il faut donc avoir recours à des dosages de son activité biologique.
Les deux tests les plus utilisés sont le TCA et le dosage des activités anti-Xa et anti-IIa.
- Le TCA est sensible à tous les facteurs de la voie intrinsèque qui sont à la base de la génération de la thrombine, en excluant les plaquettes.
La valeur inférieure de la zone thérapeutique au-dessus de laquelle le traitement est jugé efficace, peut être considérée comme bien établie (1,5 fois le temps du témoin), au contraire de celle au-dessus de laquelle le risque hémorragique devient important.
Toutefois, la difficulté essentielle de cette surveillance est la sensibilité variable à l'héparine des réactifs céphaline + activateur.
Une standardisation est en cours en Europe.
- Les valeurs des activités anti-Xa et anti-IIa sont voisines pour l'héparine standard, mais la demi-vie de l'activité anti-Xa paraît légèrement supérieure à celle de l'activité anti-IIa.
La zone thérapeutique, pour des mesures d'activité effectuées par une méthode amidolytique, doit être comprise entre 0,3 et 0,7 UI anti-Xa.
L'administration intraveineuse, ou sous-cutanée, d'héparine standard entraîne la libération de « tissue factor pathway inhibitor » (TFPI) qui peut influencer le TCA, ou le dosage de l'activité anti-Xa.
2- Modalités de prélèvement :
En fonction du protocole thérapeutique choisi, les modalités des prélèvements sanguins destinés aux dosages biologiques, seront différentes.
- Pour le traitement en perfusion par voie intraveineuse précédé d'un bolus d'héparine, les prélèvements seront effectués après 4 à 6 heures de traitement.
- Pour le traitement par voie sous-cutanée (l'administration prophylactique ne nécessite généralement aucune surveillance biologique) les prélèvements seront effectués à mi-distance entre 2 injections, le pic de l'activité anticoagulante se situant entre 2 et 4 heures environ après l'administration.
B - Héparines de bas poids moléculaire :
Pour les BPM, la mesure de l'activité anti-Xa reste la méthode la plus couramment utilisée pour juger de l'activité médicamenteuse « in vivo ».
En effet, les HBPM, sauf si de fortes doses sont administrées, n'entraînent que peu, ou pas, de modifications du temps de Howell, du TCA ou du temps de thrombine. Le dosage de l'activité anti-IIa serait théoriquement possible, mais les valeurs obtenues sont faibles.
1- Dosage de l'activité anti-Xa :
Pour ce dosage, deux types de méthodes peuvent être utilisés :
- les dosages au moyen d'un substrat chromogène sont les plus souvent réalisés, les résultats étant exprimés en unités anti-Xa internationales par millilitre de plasma, comparativement à l'étalon international d'HBPM ;
- les dosages peuvent également être effectués au moyen d'un test de coagulation, ou test photométrique, les résultats étant exprimés en secondes par rapport à un plasma témoin.
Des tests plus sensibles, comme le test de génération de thrombine et la consommation de prothrombine, sont actuellement en cours d'évaluation dans des laboratoires spécialisés.
2- Utilité de la surveillance biologique :
L'utilité de la surveillance biologique des traitements par les HBPM est encore débattue.
- En prophylaxie, comme pour l'héparine non fractionnée, la surveillance biologique ne semble pas nécessaire si le traitement est limité à 1 injection quotidienne.
En revanche, la mesure de l'activité anti-Xa est légitime dans quelques cas particuliers, comme l'insuffisance rénale, chez les malades à risque hémorragique particulier, et chez ceux dont le poids s'écarte beaucoup du poids moyen (au-dessous de 50 kg et au-dessus de 80 kg).
- En curatif, la surveillance biologique est recommandée, mais elle est plus légère que dans le cas de l'HNF. Elle est effectuée après la 1re ou la 2e injection.
Les taux sanguins thérapeutiques recherchés varient entre 0,50 et 1,00 voire 1,20 UI anti-Xa/ml de plasma, 3 à 4 heures après l'injection sous-cutanée et les dosages ne sont renouvelés qu'en cas de modification de la posologie.
C - Surveillance de la numération plaquettaire :
Elle est indispensable, aussi bien pour les HBPM que pour l'HNF, malgré la grande rareté des accidents de thrombopénie induite par les HBPM, mais dont la réalité est bien documentée.
La numération plaquettaire doit être effectuée avant le début du traitement, puis entre le 3e et le 5e jour et ensuite 2 à 3 fois par semaine pendant toute la durée du traitement.
Souvent, la thrombopénie apparaît entre le 5e et le 15e jour du traitement, ce qui permet d'envisager une réduction de la fréquence des contrôles après le 15e jour, lors de traitements prolongés dont la justification n'est pas toujours bien documentée.
Il est essentiel de s'assurer que la thrombopénie est bien due à l'héparine, car de nombreux médicaments et situations cliniques peuvent être responsables d'une thrombopénie.
Le diagnostic de thrombopénie héparinique est difficile à établir et peut comporter de lourdes conséquences pour le malade, puisqu'il implique l'arrêt de l'héparine et la mise en place d'un autre traitement antithrombotique.
Effets secondaires des traitements hépariniques :
Les effets secondaires des traitements hépariniques restent dominés par le risque hémorragique. Pour l'héparine standard, la fréquence relative des effets secondaires est bien connue.
- En prophylaxie, l'utilisation de l'HNF à faibles doses et par voie sous-cutanée est associée à une augmentation significative de l'incidence des hématomes de paroi, mais sans augmentation des saignements majeurs ou mortels.
- Dans le traitement des thromboses veineuses, la fréquence des accidents hémorragiques sévères varie entre 1 % et 10 %, ceux-ci étant représentés principalement par des hématomes, des hémorragies digestives et des hématuries.
Cette fréquence varie en fonction de la posologie, du mode d'administration, de la durée du traitement et de facteurs propres au malade, en particulier âge et maladies associées, et surtout de l'utilisation de techniques invasives, ponction artérielle, etc.
- Deux types de thrombopénies hépariniques peuvent être observés : le premier est précoce, avec des taux plaquettaires presque toujours supérieurs à 100 000 plaquettes/mm3, sans retentissement clinique, et semble correspondre à une fixation réversible de l'héparine sur la plaquette.
Le second, en revanche, est tardif (vers le 5-15e jour) et entraîne une numération plaquettaire quelquefois inférieure à 100 000, voire même à 50 000 plaquettes/mm3 avec possibilités d'accidents thrombotiques artériels et/ou veineux, plus souvent qu'hémorragiques.
- L'héparine peut entraîner des lésions cutanées de type urticarien ou de type nécrotique, associées ou non à une thrombocytopénie.
Une nécrose massive du sein a été récemment décrite chez une patiente traitée par voie intraveineuse pendant 7 jours seulement.
Les réactions d'hypersensibilité sont rares, et se manifestent surtout par des rhinites, de l'asthme, un oedème angioneurotique ou par un choc anaphylactique.
- Encore plus rarement, l'administration d'héparine peut conduire à un hypoaldostéronisme, entraînant des syndromes d'hyperkaliémie sévère.
- Les traitements prolongés à posologie élevée (plus de 15 000 UI/j) peuvent être à l'origine d'une ostéoporose, en particulier chez la femme enceinte.
A - Héparines de bas poids moléculaire :
- En prophylaxie, elles sont au moins aussi efficaces que l'HNF, mais posséderaient un risque hémorragique moindre.
Toutefois, la réalité de cette différence est discutée.
- Lors des traitements curatifs par les HBPM, la voie sous-cutanée peut remplacer la voie intraveineuse en raison d'une meilleure biodisponibilité.
Les phénomènes hémorragiques observés, l'ont été le plus souvent, chez des malades présentant des activités anti-Xa plasmatiques très élevées (1,5 à 2,8 UI anti-Xa/ml), alors que la zone normale est généralement comprise entre 0,5 et 1,2 UI anti-Xa/ml.
- La surveillance de la numération plaquettaire doit être effectuée aussi fréquemment que lors des traitements par l'HNF.
Cependant, la fréquence des thrombopénies chez les sujets traités par une HBPM a été longtemps surestimée, et peut être évaluée actuellement à des taux compris entre 1,5 et 3 %.
- Les HBPM, comme l'HNF, peuvent induire une augmentation du taux des transaminases hépatiques, généralement sans retentissement clinique.
- Quelques rares cas d'hématomes aux points d'injection et de nécroses cutanées avec placards érythémateux peuvent cependant nécessiter l'arrêt de la thérapeutique.
- En cas de surdosage, le sulfate de protamine peut être utilisé, comme pour l'HNF, mais au contraire de l'HNF, il laisse toujours persister une activité anti-Xa résiduelle, l'activité anti-IIa étant complètement neutralisée, comme dans le cas de l'HNF.
Les protocoles de neutralisation sont propres à chaque HBPM et doivent tenir compte à la fois de la dose injectée et du délai écoulé entre l'administration de l'HBPM et celle du chlorhydrate ou du sulfate de protamine.
Des essais chez l'animal et des observations anecdotiques confirment l'efficacité de ce traitement malgré la persistance d'une activité anti-Xa résiduelle.
B - Héparines et anesthésie locorégionale :
Le traitement prophylactique héparinique, aussi bien avec l'HNF qu'avec les HBPM pourrait exposer à des complications hémorragiques lors des anesthésies locorégionales.
Le risque est toutefois minime, mais il semble judicieux d'évaluer, d'une part les risques d'apparition de phénomènes thromboemboliques liés à l'intervention, et d'autre part les risques de complications hémorragiques associés à l'anesthésie médullaire, et en particulier la survenue d'un hématome médullaire.
Le Consensus national français déconseille l'administration d'héparine non fractionnée ou d'HBPM en préopératoire.
Le Consensus européen n'a pas suivi cette recommandation.
Il est de plus en plus important, dans la détermination de leur efficacité, d'envisager davantage les activités pharmacodynamiques des agents antithrombotiques, plutôt que leurs caractéristiques in vitro.
L'avènement des BPM a entraîné des modifications profondes dans la prophylaxie et le traitement de la thrombose veineuse.
Les caractéristiques pharmacocinétiques des HBPM, de même que leur réponse anticoagulante plus prédictible lors d'injection de doses ajustées au poids, et plus stable au cours du temps, leur confèrent un avantage important sur l'héparine non fractionnée.
Chez l'animal, à efficacité antithrombotique équivalente, les HBPM entraînent moins de phénomènes hémorragiques.
Cet avantage des HBPM a été vérifié au cours d'une étude dans laquelle l'HNF a entraîné une augmentation des saignements lorsque sa posologie a été augmentée, afin d'égaler l'effet antithrombotique obtenu avec de hautes doses d'HBPM.
En fait, le risque hémorragique induit en prophylaxie par les HBPM paraît voisin de celui engendré par l'utilisation d'HNF.
Il n'existe pas de forme d'HBPM permettant leur utilisation en pratique quotidienne par voie intraveineuse, en dehors de l'hémodialyse et de l'hémofiltration, ce qui restreint sans doute leur emploi à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde.
Les HBPM administrées par voie sous-cutanée n'ont pas encore une place bien définie en pathologie cardiovasculaire.
Le recours aux HBPM chez la femme enceinte est très attractif en raison d'une tolérance meilleure que celle de l'HNF au cours des traitements prolongés.
Cet avantage doit être mis en balance avec les précautions d'emploi recommandées par le ministère de la Santé.
En revanche, leur efficacité et leur sécurité, associées à une commodité d'emploi, sont bien établies dans la prophylaxie des accidents thromboemboliques veineux.
Ces mêmes avantages dans le traitement des thromboses veineuses sont en cours de confirmation.
La place des HBPM dans le traitement de l'embolie pulmonaire est encore mal documentée, et leur utilisation dans cette indication ne peut pas être recommandée en dehors d'essais thérapeutiques.
