Warning: settype() expects parameter 2 to be string, array given in /home/mochb/public_html/header.php on line 88 Myélofibrose en dehors de la splénomégalie myéloïde - NewsDoc - Cours de médecine / annonces gratuites
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Myélofibrose en dehors de la splénomégalie myéloïde
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Introduction et définition :
La myélofibrose, reconnue sur la biopsie médullaire, appréciée par des méthodes semi-quantitatives ou quantitatives par analyse d'image, se définit par l'augmentation et la modification biochimique des fibres de la trame de soutien : augmentation initiale des fibres de collagène de type III et apparition secondaire du collagène de type I, structures fibrillaires de la matrice extracellulaire.
Les fibres de collagène de type I, peu nombreuses au sein de la moelle normale, sont classiquement reconnues par leur affinité tinctoriale (bleu d'aniline, vert lumière, rouge Sirius ou picrofuschine de Van Gieson).
Les fibres de réticuline, argyrophiles, forment un réseau de mailles renfermant les cellules hématopoïétiques, entourant les adipocytes, les sinus et les vaisseaux.
Ces fibres correspondent essentiellement à la basale vasculaire, aux microfibrilles et au collagène de type III.
Les études immunohistochimiques ou par immunofluorescence ont montré que le réseau est plus abondant que celui objectivé par l'étude des fibres de réticuline et que le réseau de fibronectine est proche de celui du collagène de soutien.
L'organisation des fibres de collagène, leurs rapports avec les vaisseaux, les adipocytes et les cellules stromales réalisent un microenvironnement introduisant la notion de « niche écologique » au sein de laquelle interviennent la matrice extracellulaire, les cellules, les molécules d'adhésion et les facteurs de croissance.
La myélofibrose apparaîtrait ainsi comme un phénomène résultant de l'interaction anormale entre les cellules stromales et les cellules hématopoïétiques. Diverses pathologies accompagnées d'une myélofibrose localisée ou généralisée ne seront que mentionnées.
C'est le cas de la maladie de Paget, de la maladie de Recklinghausen, de l'hyperparathyroïdie primitive ou secondaire, de l'ostéomyélosclérose, de la maladie d'Albers-Schönberg, où le retentissement hématologique est discret, de la carence en vitamine D, où la myélofibrose est réversible après un traitement par vitaminothérapie et de la myélofibrose observée après intoxication par le benzène ou par le toluène.
En dehors de la splénomégalie myéloïde, la myélofibrose peut accompagner les affections hématologiques, dont les plus fréquentes sont les autres types de syndromes myéloprolifératifs, comme la leucémie myéloïde chronique et la polyglobulie primitive, la mastocytose, la myélofibrose aiguë, les leucémies aiguës, les syndromes de myélodysplasie, certains syndromes lymphoprolifératifs, le myélome, la maladie de Hodgkin et rares cas d'érythroblastopénie.
Elle peut aussi accompagner les affections générales comme le lupus érythémateux disséminé, les métastases et la pathologie infectieuse (tuberculose et infection par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]).
L'incidence de la myélofibrose, son aspect histopathologique, son évolution, l'intérêt du traitement et la réversibilité de la myélofibrose seront analysés pour ces diverses pathologies.
Physiopathologie de la myélofibrose :
La myélofibrose est un phénomène secondaire accompagnant la pathologie hématologique ou non hématologique.
L'origine des fibroblastes est extrahématopoïétique et les études cytogénétiques, en particulier dans la leucémie myéloïde, ont bien montré que la prolifération fibroblastique n'est pas clonale. Trois types d'étude
- la physiologie de la différenciation cellulaire et du microenvironnement, la physiopathologie de la myélofibrose au cours des syndromes myéloprolifératifs et enfin l'analyse des interactions avec les phénomènes immunologiques
- ont permis une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la myélofibrose.
A - Microenvironnement :
L'hématopoïèse in vivo et in vitro nécessite un microenvironnement spécifique comportant des cellules stromales et leurs produits de sécrétion, constituants de la matrice extracellulaire, permettant les interactions cellulaires où interviennent les molécules d'adhésion et les facteurs de croissance.
La matrice extracellulaire est constituée de collagène de types I et III, de glycoprotéines comme la fibronectine, produits par les fibroblastes, de protéoglycanes, de laminine et de collagène de type IV, produits par les cellules endothéliales.
L'étude du microenvironnement a bénéficié du développement des cultures à long terme pour l'étude des relations entre les cellules stromales, leurs produits de sécrétion et les précurseurs hématologiques, du rôle des contacts cellulaires et de la sécrétion locale de facteurs de croissance.
En effet, des processus d'adhésion spécifiques entre les précurseurs hématologiques et les éléments du microenvironnement sont indispensables dans la différenciation cellulaire.
C'est ainsi que la fibronectine est directement impliquée dans la différenciation érythroblastique, alors que pour les granuleux d'autres protéines de la matrice extracellulaire interviennent.
La molécule d'adhésion ICAM-1 (« intercellular adhesion molecule 1 »), ligand de LFA-1 (« leucocyte function antigen-1 »), joue un rôle dans l'adhésion des cellules lymphoïdes et myéloïdes et l'altération de ces contacts a été mise en évidence dans la leucémie myéloïde chronique.
De plus, les facteurs de croissance, comme le GM-CSF (« granulocyte macrophage colony stimulating factor ») et l'interleukine 3, sécrétés par les fibroblastes, se lient aux glycosaminoglycanes de la matrice extracellulaire.
B - Physiopathologie de la myélofibrose des syndromes myéloprolifératifs :
La prolifération des fibroblastes et l'augmentation de la synthèse du collagène sont observées dans la leucémie myéloïde chronique.
Le rôle des mégacaryocytes et des plaquettes dans l'apparition de la myélofibrose, par le biais du relargage de leurs produits stockés dans les granules alpha, comme le PDGF (« platelet derived growth factor »), principal mitogène sérique des fibroblastes, et le PF4, inhibiteur de la collagénase, a été démontré.
L'augmentation des mégacaryocytes et de leurs précurseurs dans les syndromes myéloprolifératifs, la présence de mégacaryoblastes observée dans la myélofibrose aiguë, le relargage excessif du PDGF et la myélofibrose associée dans le syndrome des plaquettes grises sont autant d'arguments pour confirmer cette hypothèse.
Toutefois une étude récente de 14 cas de syndromes myéloprolifératifs n'a pas montré de relation entre le taux de PDGF et le degré de la myélofibrose.
D'autres facteurs analogues au PDGF peuvent être sécrétés par les plaquettes ou les cellules tumorales, comme le facteur de croissance TGF-Bêta (« transforming growth factor »), puissant stimulant de la synthèse du collagène récemment mis en évidence dans les mégacaryoblastes d'une leucémie avec myélofibrose.
C - Interaction avec les phénomènes immunologiques :
L'association d'un lupus érythémateux disséminé et d'une myélofibrose, la présence de complexes immuns circulants, la prolifération de cellules mastocytaires et de basophiles sont en faveur de l'intervention de facteurs immunologiques dans la genèse de la myélofibrose.
Le rôle des macrophages et des monocytes est plus complexe ; ils produisent une collagénase, mais il a été aussi montré que les monocytes, après activation et expression de l'oncogène c-sis, produisent un facteur analogue au PDGF.
Il existe de plus d'étroites interactions entre les cellules inflammatoires, les cellules stromales et la matrice extracellulaire, les cytokines intervenant dans la régulation de la prolifération des fibroblastes et la synthèse de collagène.
Myélofibrose et pathologie hématologique :
A - Syndromes myéloprolifératifs :
La splénomégalie myéloïde ne résume pas l'ensemble de la myélofibrose observée dans les syndromes myéloprolifératifs.
La leucémie myéloïde chronique et la polyglobulie peuvent être associées à une myélofibrose, par contre elle est exceptionnelle dans la thrombocytémie essentielle, où seuls de très rares cas ont évolué vers une myélofibrose.
1- Leucémie myéloïde chronique :
Lors du diagnostic initial, une myélofibrose est présente dans 20 à 40 % des cas, souvent associée à la présence de mégacaryocytes dystrophiques.
Différentes intensités, allant de l'augmentation focale non mutilante du réseau réticulinique à l'intense myélofibrose avec d'importants trousseaux de fibres collagène, sont observées.
L'existence d'une myélofibrose, son apparition ou son aggravation au cours de l'évolution, sont le témoin d'une évolution péjorative et d'un passage vers une phase de métamorphose ou une crise blastique, comme dans certains syndromes hyperéosinophiliques entrant dans le cadre des syndromes myéloprolifératifs.
La caractérisation ultrastructurale et immunohistochimique des blastes peut révéler leur nature mégacaryoblastique.
La régression de la myélofibrose, même intense, a été obtenue après chimiothérapie intensive et greffe de moelle.
2- Polyglobulie primitive :
Rarement mutilante et collagène, la myélofibrose est décelée dans 24 à 40 % des cas.
Elle est le plus souvent réticulinique, focale ou diffuse, et non mutilante.
Sa présence, confirmée par les études quantitatives, est sans signification pronostique.
B - Leucémies aiguës :
La fréquence de la myélofibrose associée à une leucémie aiguë représente 20 à 75 % des observations.
Son association avec certains types cytologiques et son incidence pronostique sont l'objet de résultats contradictoires publiés dans la littérature.
L'aspect morphologique est par contre assez homogène, correspondant le plus souvent à une myélofibrose réticulinique modérée diffuse non mutilante. Une analyse quantitative de 50 biopsies de moelle osseuse de leucémie aiguë a montré une différence significative entre les différents types cytologiques de la classification FAB.
La myélofibrose serait ainsi plus fréquente dans les formes M0/M1/M4/M5 que dans les formes M2/M3 ; surtout la myélofibrose apparaît constante dans les leucémies à mégacaryoblastes.
Dans quelques cas, une myélofibrose peut précéder l'apparition d'une leucémie aiguë. La myélofibrose est réversible après traitement chimiothérapique et allogreffe de moelle, mais avec une période d'aplasie prolongée.
C - Myélofibrose aiguë :
Depuis la description de Lewis et Szur, de nombreux termes ont été proposés pour décrire cette entité anatomoclinique dont le cadre nosologique reste difficile à définir et qui se traduit comme un syndrome myéloprolifératif agressif caractérisé cliniquement par l'absence de splénomégalie, biologiquement par une pancytopénie et l'absence de dacryocytes sur le frottis sanguin.
Surtout il existe une intense myélofibrose de type à la fois réticulinique et collagène, diffuse et mutilante, avec une importante raréfaction des lignées hématopoïétiques normales associée à la présence de mégacaryocytes dystrophiques et de blastes précurseurs de la lignée plaquettaire.
Le pronostic est péjoratif, mais des rémissions ont été obtenues après de faibles doses de cytarabine, l'interféron alpha ou une chimiothérapie intensive suivie d'une allogreffe de moelle.
Le cadre nosologique de cette entité doit être discuté d'une part avec les leucémies aiguës, en particulier mégacaryoblastiques, d'autre part avec les syndromes de myélodysplasie associés à une myélofibrose parmi lesquels l'entité définie par Sultan sous le terme de « myélodysplasie aiguë » se rapproche de la myélofibrose.
Des arguments évolutifs, représentés par certains syndromes myélodysplasiques, se terminant dans un tableau de myélofibrose aiguë, et surtout cytogénétiques sont en faveur de l'atteinte de la cellule souche multipotente dans ces différentes entités.
D - Hémopathies lymphoïdes :
1- Syndromes lymphoprolifératifs bien différenciés :
La myélofibrose est exceptionnelle dans la leucémie lymphoïde chronique, mais de très rares cas ayant évolué vers une myélofibrose ont été rapportés.
Dans la maladie de Waldenström, la myélofibrose modérée réticulinique systématisée non mutilante est constante dans les zones d'infiltration lymphoplasmocytaire.
2- Lymphomes non hodgkiniens :
L'infiltration médullaire lymphomateuse peut s'accompagner d'une myélofibrose allant de l'aspect focal systématisé non mutilant à l'intense myélofibrose au sein de laquelle les cellules lymphomateuses sont présentes.
Une importante étude de 468 cas d'infiltration médullaire lymphomateuse fait apparaître une valeur pronostique à la myélofibrose accompagnant l'infiltration médullaire lymphomateuse.
3- Leucémie à tricholeucocytes :
Fait constant et caractéristique de la leucémie à tricholeucocytes, la myélofibrose réticulinique diffuse, formant de larges mailles enserrant les tricholeucocytes, est un des arguments diagnostiques de cette pathologie.
L'étude comparative de la myélofibrose sur des biopsies médullaires itératives de patients traités par l'interféron alpha a permis d'objectiver chez les sujets répondeurs la régression de la myélofibrose.
E - Myélome :
Dans 10 à 30 % des cas de myélome, une myélofibrose modérée réticulinique est observée ; elle peut être importante dans 3 à 10 % des cas et aurait une valeur pronostique.
Une association particulière avec une neuropathie est décrite dans ces formes. Une régression de la myélofibrose est observée après traitement par les agents alkylants.
F - Maladie de Hodgkin :
L'atteinte médullaire de la maladie de Hodgkin, facteur pronostique important, peut apparaître sous deux grands aspects.
Dans le premier, au sein d'une moelle riche, des formations nodulaires, siège d'une fibrose réticulinique et collagène renferment un granulome hodgkinien ; cette forme se rencontre dans 30 % des stades III B et IV.
L'autre aspect est représenté par une fibrose diffuse et massive, mutilante, de type collagène ne comportant que de rares cellules de Sternberg.
Le retentissement hématologique de cette forme est important et correspond cliniquement à des formes fébriles et pancytopéniques.
Le traitement polychimiothérapique de ces formes entraîne une régression de la myélofibrose.
G - Mastocytose :
La forme systémique de la mastocytose, pathologie rare, n'en représente que 10 % des cas.
La localisation médullaire de la mastocytose systémique est trompeuse et de diagnostic difficile, réalisant des nodules périvasculaires ou juxta-osseux s'accompagnant d'une fibrose collagène concentrique comportant des mastocytes, des éosinophiles et des lymphocytes.
Les mastocytes contenant de fines granulations métachromatiques sont révélés par le Giemsa et par les réactions histochimiques et enzymatiques (bleu de toluidine, réaction des estérases ASD chloroacétate).
Plusieurs formes sont identifiées allant de la forme focale (type 1) aux formes associées à une hyperplasie du tissu hématopoïétique (type 2) ou à une forme diffuse avec phase leucémique (type 3).
L'association avec une hyperplasie myéloïde doit être soulignée en raison de la présentation clinique trompeuse simulant un syndrome myéloprolifératif ou un syndrome de myélodysplasie.
Elle doit faire discuter la mastocytose comme une entité anatomoclinique liée à la pathologie myéloïde au sens large, d'autant que les mastocytes et les basophiles ont une origine commune.
H - Thrombopathies :
Le syndrome des plaquettes grises, thrombopathie constitutionnelle caractérisée par un déficit congénital en granules alpha plaquettaires, s'accompagne d'une fibrose médullaire réticulinique diffuse et systématisée.
Cette association montre l'importance de ce modèle pathologique pour l'étude de la physiopathologie de la myélofibrose au cours des syndromes myéloprolifératifs.
I - Erytroblastopénie et aplasie médullaire :
L'importance du rôle des cellules stromales a été montrée dans la différenciation cellulaire hématopoïétique ; de rares cas d'aplasie médullaire ou d'érythroblastopénie évoluant vers une myélofibrose font discuter ce mécanisme physiopathogénique dans ces pathologies.
Myélofibrose et pathologie générale :
L'association d'un lupus érythémateux disséminé et d'une myélofibrose est rare ; cette association plaide en faveur de l'intervention de mécanismes immunologiques dans l'apparition de la myélofibrose.
L'association d'une myélofibrose et d'un syndrome de Sweet révélateur d'un syndrome myéloprolifératif a été récemment décrite.
Métastases :
Les localisations métastatiques médullaires, massives ou focales, sont très fréquemment accompagnées d'une réaction du stroma au contact ou à distance de la métastase.
Cette réaction souvent importante se traduit par une myélofibrose réticulinique et collagène diffuse et mutilante comportant des lymphocytes, des plasmocytes et des éosinophiles.
Une hyperplasie du tissu myéloïde, une éosinophilie et une intense myélofibrose peuvent être associées, comme dans un cas de tumeur sclérosante intravasculaire bronchioloalvéolaire dont la traduction clinique avait simulé un syndrome myéloprolifératif avec hyperéosinophilie.
Pathologie infectieuse :
Classiquement, la tuberculose médullaire peut se traduire par une myélofibrose associée à la présence de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires.
L'augmentation de l'incidence de la tuberculose et des mycobactéries atypiques associées à l'immunodéficience acquise du sujet infecté par le VIH impose de rechercher cette pathologie devant l'existence d'un tel aspect histopathologique.
Les modifications sanguines et médullaires liées au VIH sont plus souvent observées au stade de SIDA que lors de l'infection asymptomatique.
La myélofibrose modérée réticulinique systématisée non mutilante est alors fréquente et de rares cas de myélofibrose aiguë ont été rapportés.
