Warning: settype() expects parameter 2 to be string, array given in /home/mochb/public_html/header.php on line 88 Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique - NewsDoc - Cours de médecine / annonces gratuites
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Conduite à tenir devant un syndrome mononucléosique
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Définition biologique d'un syndrome mononucléosique :
Le diagnostic d'un syndrome mononucléosique (SM) est un diagnostic biologique.
Classiquement l'hémogramme avec étude du frottis sanguin retrouve deux anomalies : une hyperleucocytose et une lymphocytose absolue polymorphe.
L'hyperleucocytose est en règle modérée, 10 à 20 000 globules blancs (GB)/mL.
Le chiffre des polynucléaires neutrophiles est abaissé, et l'on peut trouver une neutropénie absolue.
C'est l'hyperlymphocytose qui explique l'élévation des GB.
Les lymphocytes représentent 30 à 90 % de la formule leucocytaire.
Leur polymorphisme signe le SM.
En effet, le frottis sanguin permet d'observer, à côté des lymphocytes normaux :
- de grandes cellules mononucléées à cytoplasme abondant, avec un noyau excentré non nucléolé.
La basophilie du cytoplasme peut être intense (cytoplasme bleuté) ou plus discrète avec cytoplasme grisâtre et liseré bleuté périphérique.
Ces lymphocytes atypiques, ou lymphocytes hyperbasophiles, représentent plus de 20 % des cellules nucléées ;
- des cellules lymphoïdes plus petites, proches des plasmocytes ; - plus rarement, de grandes cellules nucléolées à gros noyaux évoquant des lymphoblastes.
L'immunophénotype de ces cellules est celui de cellules T cytotoxiques exprimant l'antigène CD8.
Le diagnostic hématologique impose donc la réalisation d'un frottis sanguin avec lecture à « l'oeil » et coloration de May-Grümvald-Giemsa.
La lecture automatisée ne permet pas de distinguer ces différents lymphocytes.
D'autres anomalies hématologiques peuvent être retrouvées en fonction de l'étiologie du syndrome mononucléosique (anémie hémolytique ou inflammatoire, thrombopénie, etc.).
Le diagnostic différentiel repose essentiellement sur le polymorphisme des lymphocytes qui permet d'éliminer :
- une leucémie aiguë lymphoblastiques (leucoblastes monomorphes) ;
- une leucémie lymphoïde chronique ;
- une lymphocytose infectieuse de Carl Smith, touchant l'enfant et le nourrisson, constituée par de petits lymphocytes mûrs T (CD4+).
Étiologies d'un syndrome mononucléosique :
Les causes de SM sont dominées par la mononucléose infectieuse. Néanmoins, de nombreuses autres étiologies sont possibles, parmi lesquelles on distingue les causes infectieuses (les plus fréquentes) et les causes non infectieuses.
A - Étiologies infectieuses :
1- Mononucléose infectieuse (MNI) :
La primo-infection (PI) par le virus d'Epstein-Barr (EBV) est le plus souvent asymptomatique quand elle survient chez le jeune enfant, comme c'est le cas dans les pays en voie de développement (promiscuité, bas niveau socioéconomique).
Dans les pays développés, elle survient souvent plus tardivement, chez l'adolescent et l'adulte jeune et peut alors être symptomatique, sous la forme d'une MNI.
L'EBV est un virus de la famille Herpesviridae [acide désoxyribonucléique (ADN), enveloppé]. Il possède un tropisme électif pour les lymphocytes B, les cellules épithéliales du pharynx et les cellules des glandes salivaires.
La pénétration de l'EBV dans les cellules B entraîne une transformation avec prolifération polyclonale des lymphocytes B, avec une réponse aux anticorps importante.
Il s'agit d'un virus fragile, sa transmission se fait par la salive et nécessite un contact étroit (« maladie du baiser »).
La transmission accidentelle du virus est possible par transfusion ou transplantation d'organe. L'incubation est de 4 à 6 semaines.
Le tableau clinique classique de la MNI associe fièvre, syndrome pharyngé et adénopathies.
La fièvre constitue le premier symptôme, d'évolution progressive pouvant atteindre 39 à 40 °C. Elle est d'emblée associée à une asthénie intense.
L'angine est réputée à fausses membranes (sur la face interne des amygdales, avec oedème de la luette), mais peut être érythémateuse ou érythématopultacée.
Elle peut être totalement absente ou n'être retrouvée qu'à l'interrogatoire. Les adénopathies sont fermes, parfois douloureuses, cervicales au début puis volontiers généralisées. L'examen clinique retrouve également une splénomégalie dans 50 % des cas.
Une complication classique, grave mais rare est la rupture de rate qui survient 10 à 20 jours après le début de la maladie.
D'autres manifestations peuvent compléter cette présentation, mais sont plus rares : ophtalmologiques avec oedème palpébral et conjonctivite, neurologiques avec méningite, encéphalite ou polyradiculonévrite, rénales avec glomérulonéphrite voire syndrome néphrotique, cardiaques avec myocardite ou péricardite, pleuropulmonaires, signes cutanés spontanés rares mais éruption morbilliforme, secondaire à la prise d'ampicilline fréquente, permettant alors un diagnostic rétrospectif.
Ces manifestations peuvent être isolément associées à la fièvre, rendant le diagnostic étiologique difficile.
* Biologie :
- Sur le plan biologique, on retrouve un SM typique dans 80 % des cas, qui est souvent associé à une thrombopénie modérée. Une thrombopénie sévère peut être retrouvée après la prise d'ampicilline.
L'atteinte biologique hépatique est très fréquente avec cytolyse et plus rarement cholestase.
Des complications hématologiques, à type d'anémie hémolytique, d'agranulocytose, de syndrome d'activation macrophagique sont possibles.
- La recherche d'anticorps hétérophiles constituent un élément du diagnostic positif.
On utilise essentiellement le MNI-test (réaction d'agglutination sur lame d'hématies de cheval ou de boeuf par les IgM hétérophiles présents dans le sérum du malade) qui permet un diagnostic rapide (quelques minutes), mais qui devra être confirmé par une sérologie spécifique (faux positifs).
La réaction de Paul-Bunnell-Davidsohn (réaction quantitative d'agglutination des hématies de mouton) est moins utilisée actuellement en raison de sa durée de réalisation (48 heures).
Dans 10 à 30 % des cas de MNI, le MNI-test est négatif, en particulier chez l'enfant.
- La sérologie spécifique EBV constitue le seul élément diagnostique de certitude.
Il permet d'affirmer le diagnostic sur un seul sérum précoce, par la mise en évidence d'IgM anti-VCA (antigène de capside) qui signent la primo-infection EBV.
- La recherche des anticorps anti-EBNA (antigène nucléaire, témoins de l'activité immunitaire antivirale et des anticorps anti-EA (antigène précoce) témoins de la réplication virale, est indiquée pour suivre l'évolution des formes anormalement prolongées et pour la surveillance de réactivations éventuelles (immunodépression).
* Évolution :
L'évolution de la MNI aiguë est, généralement, spontanément favorable en 2 à 3 semaines, mais l'asthénie peut persister plusieurs semaines, voire quelques mois.
Les complications graves de la MNI sont exceptionnelles.
Néanmoins, des formes mortelles ont été décrites par obstruction des voies aériennes supérieures, complications cardiaques ou neurologiques, rupture de rate, aplasie médullaire ou hépatite fulminante.
La notion de mononucléose chronique reste controversée.
Il s'agit de patients présentant un tableau clinique récurrent avec fièvre, asthénie, troubles neuropsychiques, atteintes ORL, arthralgies migratrices, hépatite chronique, etc.
Ce tableau est associé à un titre anormalement élevé d'anticorps anti-VCA, persistant plus de 1 an après une MNI aiguë.
Ce tableau serait à distinguer du syndrome de fatigue chronique par ces anomalies sérologiques. Le rôle de l'EBV dans la genèse de lymphopathies malignes a été évoqué.
Il est classiquement reconnu pour le lymphome de Burkitt ou le carcinome nasopharyngien. Le virus pourrait également agir comme cofacteur chez certains patients développant une maladie de Hodgkin ou une lymphadénopathie angio-immunoblastique.
Ces données imposent une surveillance rapprochée des patients présentant des formes anormalement prolongée de MNI. Chez les patients immunodéprimés (ID) (transplantation d'organe, infection par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]), l'infection à EBV peut permettre une prolifération des lymphocytes B transformés par le virus.
Il s'agit de lymphomes le plus souvent polyclonaux.
Par ailleurs, l'EBV est également impliqué dans la genèse des lésions de leucoplasie chevelue de la langue chez les patients infectés par le VIH.
Des formes exceptionnelles de MNI où l'infection à EBV n'est pas contrôlée par le système immunitaire aboutissant à la mort du patient par prolifération des lymphocytes B.
Ce syndrome a été observé dans les deux sexes, mais surtout chez le garçon dans des familles présentant une tare héréditaire liée au chromosome X (syndrome lymphoprolifératif lié à l'X).
Il n'existe pas de thérapeutique spécifique de l'infection à EBV. Les corticoïdes sont parfois proposés dans les formes compliquées respiratoires ou neurologiques.
L'aciclovir (30 mg/kg/j, 7 jours) a été prescrit dans les formes simples, au cours d'une étude randomisée contre placebo, sans différence statistiquement significative.
2- Infection à Cytomégalovirus (CMV) :
La primo-infection à CMV est la deuxième cause de syndrome mononucléosique chez l'adolescent et l'adulte jeune.
Elle représente 40 % des SM à MNI-test négatif. Le CMV est un herpèsvirus à ADN. Plus de 70 % des adultes européens ont des IgG anti-CMV, ce qui fait évoquer une transmission sexuelle (bien établie pour les homosexuels masculins) ou par la salive, qui reste controversée.
Le silence clinique de la primo-infection explique le peu de certitudes en ce qui concerne les voies de contamination.
En revanche, certaines circonstances favorisent la survenue d'infections à CMV : grossesse (transmission maternofoetale), transfusion, transplantation d'organe, immunodépression (lymphomes, cancers, sida). La primo-infection du sujet sain est donc le plus souvent asymptomatique.
Quand il existe une traduction clinique, le tableau associe une fièvre prolongée qui peut s'accompagner de malaise général avec syndrome pseudogrippal.
L'examen clinique retrouve des adénopathies superficielles et une splénomégalie dans 30 % des cas, ainsi que l'absence d'angine.
Des signes cutanés polymorphes peuvent être présents : éruption morbilliforme, purpura vasculaire ou rash secondaire à la prise d'ampicilline. D'autres localisations sont plus rares (myocardite, polyradiculonévrite, encéphalite, etc.).
La primo-infection à CMV est une étiologie des fièvres prolongées inexpliquées de l'adulte et l'interrogatoire doit rechercher un contact avec de jeunes enfants qui représentent une source de contamination.
La primo-infection à CMV chez la femme enceinte permet la transmission du virus au foetus. Elle peut être asymptomatique ou se présenter sous la forme d'un syndrome viral banal.
Les conséquences de cette transmission sont variables : prématurité, hypotrophie, mort in utero, maladie des inclusions cytomégaliques du nouveau-né.
L'atteinte du nouveau-né peut également être totalement asymptomatique.
Près de 10 % des nouveau-nés infectés présenteront des séquelles neurologiques (choriorétinite, surdité, retard psychomoteur, microcéphalie, etc.).
Chez les patients immunodéprimés, l'infection à CMV s'exprime sous la forme de localisations viscérales focalisées ou disséminées (rétine, poumon, tube digestif, système nerveux central) dont la fréquence relative dépend du type d'immunodépression (rétine au cours du sida, poumon chez les transplantés, etc.).
Il s'agit, le plus souvent, de réactivations ou de réinfections virales, ou d'une transmission par le greffon.
* Biologie :
Sur le plan biologique, le syndrome mononucléosique est moins marqué que dans les primo-infections à EBV, apparaissant dès le 10e jour pour disparaître en 4 à 5 semaines.
Il est souvent totalement absent chez les patients immunodéprimés. L'hyperleucocytose initiale est modeste, mais elle peut parfois dépasser 20 000 GB/mL secondairement et persister pendant plusieurs semaines.
Il existe fréquemment une hépatite biologique cytolytique modérée.
Chez le sujet immunocompétent, le diagnostic de certitude est sérologique.
Différentes méthodes sont utilisées pour détecter les immunoglobulines IgG (séroneutralisation, agglutination, Elisa, fixation du complément) et les IgM (immunofluorescence indirecte, Elisa).
Le diagnostic d'infection évolutive est porté sur :
- la présence d'IgM spécifiques (qui ne différencie pas une primo-infection d'une réinfection) ;
- la séroconversion (apparition des anticorps) sur deux sérums consécutifs qui signe la primo-infection ;
- l'ascension des IgG (multiplication par 4) sur deux sérums consécutifs.
Dans certains cas, les anticorps apparaissent tardivement.
Les prélèvements doivent être répétés en cas de suspicion clinique, associés éventuellement à la virémie CMV.
Chez les patients immunodéprimés, c'est la mise en évidence du virus lui-même qui doit être privilégiée (sang, biopsie d'organe, liquide bronchoalvéolaire).
Le CMV est mis en évidence sur culture cellulaire par son effet cytopathogène caractéristique ou par anticorps monoclonaux qui détectent les antigènes nucléaires précoces.
Les techniques d'amplification génomique ne sont pas encore de pratique courante mais représentent un outil diagnostique précieux dans certaines localisations (système nerveux central). L'analyse histologique permet de mettre en évidence la cellule infectée (ballonisation, inclusions nucléaires).
La signification de la présence de CMV dans les liquides biologiques ou sur les biopsies n'est pas univoque et le diagnostic de certitude repose sur une confrontation clinicobiologique.
* Évolution :
L'évolution des infections à CMV chez l'adulte sain est, en règle, spontanément favorable et ne justifie aucune thérapeutique spécifique.
Chez les patients immunodéprimés, l'infection peut mettre en jeu le pronostic fonctionnel (cécité) ou vital.
Le traitement repose sur deux molécules antivirales : ganciclovir (Cymévan®) et foscarnet (Foscarvir®).
La durée du traitement d'attaque et la poursuite d'un traitement d'entretien dépend de la localisation de l'infection et du terrain.
Compte tenu de la gravité de l'infection chez de tels patients, la prophylaxie primaire peut être indiquée dans certains cas, d'autant plus qu'il existe, depuis peu, une forme orale de ganciclovir.
3- Toxoplasmose acquise :
L'infection à Toxoplasma gondii chez le sujet immunocompétent est le plus souvent inapparente.
Environ 60 à 80 % des adultes ont une sérologie positive, mais cette fréquence va en diminuant avec l'amélioration des conditions d'hygiène.
Les sources d'infection sont constituées par la consommation d'aliments infectés (viande mal cuite, légumes mal lavés ou mal cuits), et par les chats.
La forme commune de toxoplasmose acquise du sujet immunocompétent associe une fébricule (qui peut être prolongée, avec ou sans signes généraux) et une polyadénopathie périphérique (cervicales initialement puis généralisées, peu volumineuses, d'évolution prolongée). Les adénopathies profondes sont rares.
Il peut exister un exanthème maculopapuleux, une splénomégalie ou une hépatomégalie. Les manifestations graves sont exceptionnelles (choriorétinite, myocardite, encéphalite, etc.).
Chez les sujets immunodéprimés, il s'agit le plus souvent de réactivation d'une infection ancienne. Le tropisme neurologique du parasite fait toute la gravité de l'infection (abcès cérébral à Toxoplasma gondii).
Les formes oculaires ou disséminées ne sont pas rares.
L'infection chez la femme enceinte ne présente pas de caractère clinique spécifique.
La fréquence et la gravité de l'atteinte foetale secondaire sont variables selon la date de l'infection (d'autant plus grave, et moins fréquente, que la contamination est précoce).
* Biologie :
La numération formule sanguine (NFS) met en évidence un syndrome mononucléosique dans 30 % des cas, qui est souvent discret (10 % de cellules hyperbasophiles) et peut s'accompagner d'une hyperéosinophilie transitoire.
La diagnostic positif de la toxoplasmose du sujet immunocompétent est un diagnostic sérologique.
La détection des IgM et des IgG permet de déterminer le profil sérologique et de dater l'infection dans la plupart des cas.
Il est parfois nécessaire de rechercher les IgA et IgE spécifiques dont la cinétique semble plus intéressante pour les infections très récentes. Le dye-test (Sabin et Feldmann) est peu utilisé à l'heure actuelle et réservé à quelques laboratoires de référence pour trancher les cas litigieux.
L'immunofluorescence indirecte (IgG, IgM) et la technique Elisa (IgG, IgM, IgA) sont les deux méthodes les plus couramment utilisées.
L'agglutination est une méthode qui permet la détection globale des anticorps et d'apprécier la présence d'IgM. Certaines variantes d'agglutination sensibilisée (méthodes dites AG-HS et AG-AC) permettent de sensibiliser la technique.
La méthode ISAGA (immuno sorbent agglutination assay) est la méthode la plus sensible et la plus spécifique pour la détection des IgM (sang du cordon chez le nouveau-né).
La présence d'IgM spécifiques et/ou l'élévation significative (multiplication par 4) du taux des IgG sur deux sérums prélevés à 15 jours d'intervalle (traités en parallèle, par les mêmes méthodes et dans le même laboratoire) permet d'affirmer le diagnostic de toxoplasmose évolutive.
La recherche des IgA peut être intéressante dans les séroconversions sans IgM (5 % des cas).
Chez la femme enceinte, il est nécessaire de dater plus précisément la primo-infection, dans les cas où la sérologie était inconnue avant la grossesse.
En présence d'un taux élevé et stable d'IgG sans IgM ou d'un taux stable d'IgG avec présence d'IgM, sur deux sérums consécutifs à 15 jours d'intervalle, la présence d'IgA, d'IgE ou un fort taux d'IgG en AG-AC plaident pour une infection très récente.
Les techniques permettant la mise en évidence du parasite (inoculation à l'animal, culture cellulaire, polymerase chain reaction [PCR]) sont réservées au diagnostic de la toxoplasmose congénitale et de la toxoplasmose chez l'immunodéprimé.
Primo-infection par le virus de l'immunodéficience humaine :
La primo-infection par le VIH survient 2 à 6 semaines après la contamination.
Le plus souvent asymptomatique, elle peut néanmoins se traduire par un tableau pseudogrippal associant fièvre, adénopathies, asthénie et myalgies.
Il peut exister des signes locaux ORL, en particulier une pharyngite, ce qui rend le diagnostic clinique différentiel difficile avec la MNI à EBV.
Un rash cutané n'est pas rare.
Des manifestations neurologiques ont également été décrites (méningoencéphalite, polynévrite, polyradiculonévrite).
Ces signes disparaîtront spontanément en quelques semaines.
* Biologie :
L'hémogramme met en évidence un syndrome mononucléosique typique.
Une cytolyse hépatique y est très fréquemment associée. La sérologie Elisa est négative et deviendra positive quelques semaines après.
L'antigénémie p 24 positive associée à un test Elisa négatif signe la primo-infection. On peut également rechercher le virus en culture cellulaire ou par technique d'amplification génomique.
On retrouve une déplétion profonde et transitoire des lymphocytes T CD4+.
Classiquement, les primo-infections symptomatiques sont associées à une progression plus rapide vers la maladie sida. Le traitement des primo-infections symptomatiques est à l'heure actuelle recommandé (bi- ou trithérapie) (rapport Dormont, 1996).
5- Autres étiologies infectieuses :
Il existe de nombreuses autres causes de syndrome mononucléosique dont la liste ne peut être exhaustive.
Le syndrome biologique est, en règle générale, discret et d'autres éléments orientent le diagnostic.
Les étiologies virales incluent les maladies éruptives (rubéole, rougeole, oreillons), les herpèsvirus (VZV, HSV), les virus responsables des hépatites (hépatite A, en particulier, avec IgM HAV positifs). Plus récemment, un syndrome mononucléosique a également été décrit dans les infections à parvovirus B19.
Les étiologies bactériennes sont plus rares, mais on pourra discuter une infection à Brucella, à Rickettsie (R senettsie), à Ehrlichia chaffeensis ou une fièvre typhoïde.
La syphilis secondaire est une étiologie classique souvent oubliée de syndrome mononucléosique associé à une éruption morbilliforme non prurigineuse, dont le diagnostic sera affirmé par les sérologies spécifiques.
Parmi les parasitoses, le paludisme peut s'accompagner d'un syndrome mononucléosique.
B - Étiologies non infectieuses :
Le syndrome mononucléosique témoigne, dans ces étiologies non infectieuses, d'une dysfonction immunitaire.
- Les allergies médicamenteuses peuvent s'accompagner d'un syndrome mononucléosique.
L'interrogatoire et la recherche d'autres signes d'intolérances clinique ou biologique permettent de poser le diagnostic. Sur le plan clinique, on recherchera particulièrement un syndrome oedémateux, diffus ou prédominant sur le visage, associé à une éruption morbilliforme plus souvent que scarlatiniforme.
La numération formule sanguine (NFS) peut montrer une hyperleucocytose très importante (25 à 50 000 GB) parfois associée à une élévation des éosinophiles, à une thrombopénie plus ou moins marquée ; il existe fréquemment une réaction biologique hépatique de type cytolytique.
Les médicaments les plus fréquemment incriminés sont ceux classiquement pourvoyeurs de réactions allergiques (bêtalactamines, sulfamides, hydantoïnes, allopurinol).
- Exceptionnellement, certaines maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde) et certaines pathologies malignes (lymphomes) peuvent s'accompagner d'un syndrome mononucléosique discret.
Rappelons, une fois encore, la nécessité d'une surveillance, clinique et biologique, rapprochée des patients ayant présenté une forme prolongée de MNI, qui peut faire le lit d'une pathologie lymphomateuse.
Conduite pratique devant un syndrome mononucléosique :
Chez un patient antérieurement sain, l'interrogatoire recherche l'ancienneté des symptômes, la notion de prise médicamenteuse ancienne ou récente, l'allure de la courbe thermique, des signes transitoires associés tels qu'un rash cutané, une conjonctivite, une rhinite ou une pharyngite.
On recherchera également des facteurs de risque pour l'infection par le VIH (rapports sexuels non protégés, toxicomanie), une transfusion ou un séjour sous les tropiques récents. L'examen clinique s'attache à rechercher une polyadénopathie diffuse, un rash cutané, une splénomégalie ou une pharyngite.
Il peut également mettre en évidence un ictère cutanéomuqueux.
Les anomalies biologiques associées peuvent être hématologiques (thrombopénie, anémie), inflammatoires (vitesse de sédimentation, CRP) ou hépatiques (cytolyse, cholestase).
Chez un patient immunodéprimé, le syndrome mononucléosique est volontiers moins marqué et ne constitue pas un élément d'orientation fiable.
Il doit faire rechercher essentiellement une pathologie à CMV ou à EBV, avec les caractéristiques cliniques et évolutives qu'elles comportent dans ce cadre.
Conclusion :
La définition du syndrome mononucléosique est cytologique, mais la démarche diagnostique est basée sur les données de l'interrogatoire et de l'examen clinique.
Les trois causes les plus fréquentes (EBV, CMV et toxoplasmose) ne doivent pas faire oublier des causes plus rares telles que la primo-infection à VIH, l'allergie médicamenteuse ou la syphilis.
