Warning: settype() expects parameter 2 to be string, array given in /home/mochb/public_html/header.php on line 88 Lymphomes du sujet infecté par le VIH - NewsDoc - Cours de médecine / annonces gratuites
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L'incidence des LNH-VIH est croissante : la fréquence des LNH-VIH est de 3 à 5 % aux Etats-Unis et en Europe, ce qui représente une incidence multipliée par 100 par rapport à la population non VIH.
De plus, il est prévu que 8 à 27 % des LNH pourraient être liés au VIH dans le futur. Ceci s'explique par une plus longue survie des sujets infectés par le VIH.
Dans une étude du NCI (National cancer institute) concernant des patients traités par antirétroviraux (zidovudine [AZT] essentiellement), l'incidence des LNH atteignait 29 % à 36 mois.
La responsabilité de la zidovudine dans la survenue de ces lymphomes n'a pas été établie.
Les LNH-VIH touchent toutes les populations à risque de sida : toxicomanes par voie intraveineuse (IV), homosexuels et bisexuels, patients transfusés et hémophiles.
Dans une étude portant sur 1 295 hémophiles séropositifs, 5,5 % des patients ont développé un LNH-VIH.
Il existe une prédisposition masculine, comme pour les LNH non liés au VIH.
Il s'agit de patients immunodéprimés : le nombre médian de lymphocytes CD4+, témoin de l'état d'immunodépression des patients, est compris entre 100 et 200/mm3 lors du diagnostic de LNH-VIH.
L'immunodépression est encore plus profonde en cas de lymphome cérébral primitif, avec des chiffres de lymphocytes CD4+ souvent inférieurs à 50/mm3.
La physiopathologie de ces lymphomes est complexe : elle fait intervenir la présence du virus d'Epstein-Barr (EBV) dans environ 50 à 60 % des cas, avec en particulier expression dans les cellules tumorales de l'oncogène viral LMP-1.
La fréquence de l'association avec l'EBV varie en fonction de la localisation (100 % des cas localisés au système nerveux central [SNC]) et du type histologique : présent dans 50 à 80 % des lymphomes à grandes cellules immunoblastiques, et dans 30 à 40 % des lymphomes de Burkitt.
Différents oncogènes ont été impliqués dans la genèse des LNH-sida : dérégulation de c-myc, mutation de p53, et réarrangement bcl-6.
Récemment, des protéines régulatrices de la mort cellulaire programmée ou apoptose, comme BCL-2, ont été retrouvées exprimées par les cellules tumorales de LNH-sida dans 55 % des cas.
D'autres protéines intervenant dans la régulation de l'apoptose comme BAX, BCL-X, ou MCL-1, ont été également retrouvées dans les LNH-VIH.
Enfin, divers facteurs de croissance ou cytokines ont été étudiés dans la physiopathologie de ces lymphomes, et les interleukines IL-6 et IL-10 (toutes deux stimulant les lymphocytes) ont été retrouvées en grande quantité dans le sérum de patients porteurs de LNH-sida de type centroblastique-immunoblastique.
Manifestations cliniques des LNH-VIH :
Il s'agit de lymphomes étendus, comme pour ceux survenant chez les immunodéprimés non VIH : lymphomes de stade IV par une localisation parenchymateuse (70-90 %) : tube digestif, SNC, peau, cavité oropharyngée, tête et cou, corps utérin, coeur, rein, poumon, muscle squelettique, oeil, moelle osseuse, foie.
Les localisations les plus fréquemment retrouvées sont le SNC (30 % au diagnostic), le tube digestif (25 %), et la moelle osseuse (25 %).
Ces lymphomes doivent être considérés comme étant disséminés, même si leur bilan d'extension standard est négatif, et doivent être traités dans la mesure du possible par chimiothérapie systémique.
Il existe souvent des signes généraux : ceux-ci sont présents dans 80 à 90 % des cas : fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement.
Il faut penser à une infection opportuniste concomitante avant d'attribuer ces signes au lymphome.
Il peut exister une cytopénie secondaire à une myélodysplasie associée au VIH : due à l'infection par le VIH des cellules souches, cette myélodysplasie peut entraîner une cytopénie périphérique, une plus grande susceptibilité de la moelle osseuse à la chimiothérapie, une moindre réponse aux facteurs de croissance hématopoïétiques, l'ensemble de ces facteurs rendant le traitement plus toxique.
Les facteurs pronostiques des LNH-VIH diffèrent de ceux des LNH non liés au VIH : deux groupes de facteurs pronostiques ont été décrits :
- liés au lymphome : stade III ou IV, histologie de haut degré de malignité, symptômes B (fièvre, sueur, amaigrissement), forte masse tumorale, atteinte extraganglionnaire, lacticodéshydrogénases (LDH) supérieures à la normale, index de performance bas, absence de rémission complète après traitement, atteinte de la moelle osseuse ;
- liés au VIH : antécédent de sida-maladie, antécédent de sarcome de Kaposi ou d'infection opportuniste, nombre de CD4 bas (<100/mm3).
Il n'existe pas encore de données concernant la corrélation entre le pronostic du lymphome et la charge virale (ARN du VIH1).
En analyse multivariée, quatre facteurs pronostiques sont significativement associés à un plus mauvais pronostic : nombre de CD4 inférieur à 100/mm3, index de performance (PS) supérieur à 1, histologie immunoblastique, et antériorité de sida avant le LNH. Le bilan préthérapeutique doit être celui du lymphome et celui du sida.
Le bilan d'extension réalisé, le malade sera classé selon la classification de Ann Arbor (stades I, II, III, IV) mais surtout selon les facteurs pronostiques péjoratifs.
Maladie de Hodgkin et autres hémopathies malignes des sujets VIH+ :
A - Maladie de Hodgkin :
Une possible association entre maladie de Hodgkin (MDH) et infection par le VIH a été proposée, mais reste controversée.
D'un point de vue clinique, il s'agit en règle de formes agressives de MDH (stade IV, signes généraux présents), répondant mal au traitement (50 % de réponses complètes après MOPP (moutarde à l'azote, Oncovin®, procarbazine, prednisone) ou ABVD (adriblastine-bléomycine-vinblastine-déticène), avec une survie sans progression de 40 % à 1 an).
B - Autres hémopathies malignes :
Des cas de lymphome T, de lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT), de myélome, de lymphome de faible grade de malignité, ont été sporadiquement décrits.
Problème particulier des lymphomes cérébraux :
Les localisations cérébrales des LNH-VIH sont fréquentes (17-42 %), représentant la première localisation extraganglionnaire.
Les localisations cérébrales primitives sont de diagnostic difficile, nécessitant un geste invasif intracérébral. Il s'agit le plus souvent de patients ayant un sida avancé (CD4 <50/mm3).
La ponction lombaire est peu contributive, ne montrant des cellules lymphomateuses que dans 15 à 25 % des cas.
Le traitement reste très difficile : la médiane de survie est de 1 mois sans traitement. Après radiothérapie encéphalique, qui obtient 50 % de réponses complètes, cette médiane de survie s'élève à 2-5 mois.
Traitement :
Nous étudierons successivement les traitements polychimiothérapiques, l'addition d'antirétroviraux, l'addition de facteurs de croissance hématopoïétiques, enfin les traitements proposés en cas de rechute ou d'échec.
A - Polychimiothérapies :
Initialement, les patients porteurs de LNH-VIH ont été traités par les protocoles de polychimiothérapie utilisés de façon efficace dans les LNH agressifs non liés au sida.
Malgré ces traitements agressifs, les taux de réponses complètes (RC) n'étaient que de 40 à 50 % des cas, avec des survies brèves (4-12 mois) et des rechutes fréquentes dans le SNC.
Le décès était dû soit au lymphome, soit à l'émergence d'infections opportunistes (IO).
Les polychimiothérapies utilisées étaient le CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone), le pro-MACE-MOPP (prednisone, méthotrexate, doxorubicine, cyclophosphamide, étoposide, méchlorétamine, vincristine, procarbazine), le M-BACOD (méthotrexate, bléomycine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, dexaméthasone), et le MACOP-B (méthotrexate, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine, bléomycine, prednisone).
En 1987, Gill et al comparent le M-BACOD et un traitement plus intensif (avec de hautes doses de cytarabine et de méthotrexate) suivi pour les deux groupes d'une radiothérapie encéphalique : paradoxalement, le pourcentage de RC était meilleur dans le bras M-BACOD (54 %) que dans le bras intensif (33 %), avec un taux plus élevé d'IO dans le bras intensif (78 %) que dans le bras M-BACOD (8 %).
La survie médiane était de 11 mois contre 6 mois dans respectivement les bras M-BACOD et intensif.
La conclusion de cet essai (terminé précocement en raison des résultats et surtout de la toxicité), était que des approches moins intensives devaient être explorées. D'autres études prospectives ont suivi, étudiant de nouvelles associations thérapeutiques testées spécifiquement dans les LNH-VIH : le protocole COMET-A (cyclophosphamide, vincristine, méthotrexate, étoposide, cytarabine + méthotrexate intrathécal + aérosols de pentamidine), le M-BACOD à faible dose associé à de l'AZT et de la cytarabine intrathécale, un traitement sur 12 semaines intense mais court associé à une prophylaxie anti-infectieuse contre le pneumocyste et le Candida, le CDE (cyclophosphamide, doxorubicine, étoposide) en perfusion continue pendant 4 jours, et un traitement per os associant lomustine, étoposide, cyclophosphamide, et procarbazine. Ces études ont montré que les taux de RC évoluaient entre 33 et 75 %, mais que la survie médiane restait faible, inférieure à 2 ans.
De façon intéressante, les patients en RC après le traitement d'attaque ont une survie meilleure (15 mois) que les patients non en RC (6-7 mois).
La prophylaxie systématique du SNC est en général efficace dans la prévention des localisations cérébrales et/ou méningées.
Le protocole utilisant la perfusion continue semble légèrement meilleur avec un taux de RC de 75 % et une survie médiane de 17 mois (sur un faible nombre de patients), alors que le protocole per os donne une médiane de survie de 7 mois, mais avec un coût de traitement significativement plus faible comparé aux protocoles intraveineux et avec une qualité de vie jugée satisfaisante.
Plus récemment, des protocoles ont été développés stratifiant le traitement en fonction des facteurs pronostiques des LNH-VIH entre bas risque et haut risque.
Concernant le groupe des patients dits à bas risque, divers schémas ont été proposés. Ces patients ont en général un bon état général au diagnostic, pas d'antériorité de sida, et parfois des CD4 supérieurs à 100/mm3.
Les taux de RC sont comparables à ceux obtenus dans les LNH non liés au sida (58-83 %), mais la médiane de survie reste faible (7-21 mois), les IO restant une cause substantielle de décès.
L'étude franco-italienne, qui a porté sur 141 patients sans IO et avec un bon PS, donne un taux de RC après traitement par ACVBP (doxorubicine, cyclophosphamide, vindésine, bléomycine, prednisone, LNH-84) de 63 %, ce qui n'est pas statistiquement différent des taux obtenus chez les patients non sida (75 %) ; 14 % des patients meurent pendant le traitement, moitié de toxicité, moitié d'évolution du lymphome.
En revanche, la médiane de survie n'est que de 9 mois.
Les patients meurent principalement d'évolutivité du lymphome (51 %) mais 23 patients meurent d'IO alors que le LNH est en RC.
De façon intéressante, pour les patients ayant plus de 100 CD4/mm3 et un état général entièrement conservé au diagnostic, la probabilité de survie à 2 ans est de 50 %.
Pour les patients stratifiés à haut risque, les résultats de l'association de CHOP à faible dose et AZT ou de l'association de vincristine et de bléomycine hebdomadaire sont mauvais avec 0-14 % de RC et des médianes de survie de seulement 3 mois.
En l'absence d'essai randomisé, le traitement optimal stratifié en fonction des facteurs de risque reste incertain, et le bénéfice de traitements « plus agressifs » reste à démontrer.
Récemment, une étude randomisée prospective européenne (European intergroup study NHL-HIV) basée sur une stratification en fonction des facteurs pronostiques des LNH-VIH a démarré, comparant des chimiothérapies plus ou moins intenses associées à du facteur de croissance des granulocytes (G-CSF).
B - Association d'antirétroviraux :
L'association d'anti-VIH à la chimiothérapie a été rendue difficile par la myélotoxicité importante de l'AZT (zidovudine).
En revanche, l'association de DDC (zalcitabine) et de chimiothérapie à faible dose semble possible dans une série de 21 patients et donne des taux de RC de 67 % avec une toxicité modérée.
Le risque cumulatif de neuropathies périphériques induites à la fois par la vincristine et la DDC semble faible.
L'association de DDI (didanosine) avec le protocole CDE (cyclophosphamide, doxorubicine, étoposide) en perfusion continue n'a pas entraîné de toxicité hématologique majeure et reste en cours d'évaluation.
C - Association à des facteurs de croissance hématopoïétiques :
Les facteurs de croissance hématopoïétiques de type G-CSF ou GM-CSF on été testés en association avec la chimiothérapie dans l'espoir de diminuer la toxicité hématologique de celle-ci. Dans un essai comparant une chimiothérapie type CHOP avec ou sans GM-CSF, la prescription de GM-CSF de j4 à j13 a permis de diminuer de façon significative les épisodes de neutropénie fébrile et le nombre de jours d'hospitalisation pour fièvre.
La survie médiane n'était que faiblement améliorée dans le groupe GM-CSF (de 9 à 11 mois), et l'antigénémie p24 augmentait dans le groupe traité par GM-CSF, suggérant une stimulation de la réplication virale par le GM-CSF.
Cette augmentation de l'antigénémie p24 n'a pas été retrouvée dans d'autres études plus récentes.
D'autres études ont rapporté le même bénéfice en associant GM-CSF et M-BACOD, GM-CSF et proMACECytaBOM.
L'effet bénéfique est retrouvé pour le G-CSF dans un essai prospectif, avec de façon intéressante une diminution globale du coût.
D - Traitements après échec ou rechute :
Il n'y a pour l'instant aucune thérapeutique recommandée dans cette situation.
La mitoguazone (600 mg/m2 à j1, j8, puis toutes les 2 semaines) donne 30 % de réponses en monothérapie après échec d'un autre traitement sans myélotoxicité importante.
Le produit a l'intérêt de traverser la barrière hématoméningée.
Tirelli et al ont récemment proposé une association de mitoxantrone, étoposide, et prednimustine.
L'utilisation d'anticorps monoclonaux anti-B4 (CD20) couplés à la ricine a également été proposée.
Conclusion et perspectives :
Le traitement des LNH-VIH reste un problème important : médiane de survie faible, augmentation importante de fréquence de cette pathologie.
Les études antérieures ont permis de dégager des facteurs pronostiques importants.
En l'absence d'élément pronostique péjoratif, un traitement agressif standard semble donner des résultats similaires à ceux obtenus dans les LNH non liés au sida.
Des progrès thérapeutiques peuvent venir de plusieurs approches : optimisation des protocoles chimiothérapiques, amélioration des thérapeutiques antirétrovirales et optimisation de leur utilisation, utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques, enfin, utilisation d'interleukines ou d'anti-interleukines.
