Le diagnostic positif repose sur deux éléments, l'anémie hémolytique et la prise médicamenteuse. L'anémie est normochrome, tantôt aiguë, intense et bruyante, avec hémoglobine abaissée jusqu'à 3 à 5 g/dl et associée à certaines manifestations extrahématologiques, tantôt progressive, voire cliniquement latente et découverte fortuitement par le laboratoire.
L'hémolyse se manifeste par la chute de l'haptoglobine, l'hyperbilirubinémie à prédominance non conjuguée, l'augmentation des LDH sériques, l'hyper-réticulocytose, sauf dans les rares cas d'érythroblastopénie aiguë concomitante, et en cas de lyse intravasculaire, l'hémoglobinémie et l'hémoglobinurie lors de la crise hémolytique et l'hémosidérinurie persistante dans les jours qui suivent. La prise médicamenteuse est tantôt évidente et incriminée directement par le patient ou son entourage, tantôt au second plan, entrée dans une habitude de polymédication que l'interrogatoire se doit de démêler.
Quant à la chronologie de l'absorption médicamenteuse, elle est soit ponctuelle dans les anémies d'installation aiguë, précédant la crise de quelques heures ou jours, soit de longue date dans les anémies d'apparition progressive.
La démarche diagnostique devra chercher, à l'aide du contexte clinique et de l'hémogramme, d'une part à éliminer les aplasies érythroblastiques d'origine médicamenteuse (réticulocytopénie inférieure à 10 000/mm3, éventuellement associée à une neutropénie ou une thrombopénie), d'autre part à préciser l'étiologie, selon que l'hémolyse relève ou non d'un mécanisme immunologique.
Cependant, comme dans les autres syndromes à étiologies multiples, plus qu'une connaissance encyclopédique, c'est la qualité de l'analyse séméiologique, clinique et hématologique, qui devra guider le médecin dans l'identification de l'anémie, de sa cause et de son mécanisme.
Hémolyses non immunologiques :
Cette catégorie d'effets iatrogènes s'exerce essentiellement par la dénaturation oxydative de l'hémoglobine et la perte de l'intégrité de la membrane des globules rouges induites par certains médicaments chez les individus prédisposés, porteurs soit d'anomalies enzymatiques intraérythrocytaires, soit d'hémoglobines instables.
A - Déficit en G6-PD :
Le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6-PD) est la tare de loin la plus commune. Particulièrement fréquente chez les Noirs (1-25 % de la population selon les régions), dans les pays du pourtour méditerranéen, au Moyen-Orient, en Inde et en Extrême-Orient, l'anomalie est rare en Europe du Nord.
Étant généralement liée au sexe, elle ne s'exprime cliniquement que chez l'homme dans la majorité des cas. L'expression clinique est en général plus grave chez le sujet blanc où le déficit est plus profond (moins de 10 % de la normale) que chez le sujet noir (15 à 25 % de la normale).
C'est une hémolyse intravasculaire brutale avec des urines noires et parfois une insuffisance rénale aiguë, apparaissant moins de 48 heures après le début de la prise médicamenteuse, le malade n'ayant aucune anémie apparente entre les crises.
Dans la mesure où seuls les globules rouges les plus âgés sont détruits et où le taux d'enzyme est élevé dans les réticulocytes et les globules rouges jeunes qui les remplacent, la crise cesse spontanément après quelques jours même si l'on poursuit l'administration du médicament.
Il est cependant important de souligner que la responsabilité réelle de certains de ces médicaments (l'acide ascorbique, l'acétaminophène, l'aspirine, le chloramphénicol, etc.) dans le déclenchement de l'accident hémolytique n'a pas été formellement établie, et que l'infection ou le stress sous-jacents seraient à incriminer davantage que le médicament lui-même.
En outre, du fait de la grande hétérogénéité qualitative et quantitative du déficit en G6-PD, toutes ces substances ne sont pas nécessairement dangereuses chez tous les sujets déficitaires, mais leur tolérance étant imprévisible, il serait prudent de s'abstenir de les utiliser chez ces malades, comme d'ailleurs de tout autre médicament non absolument indispensable, même si cette prudence pourrait en fait s'avérer excessive.
Les principaux éléments du diagnostic sont la brutalité du tableau clinique, l'origine ethnique du patient, ses antécédents personnels et familiaux de crises analogues ou d'ictère récidivant, la négativité de l'examen immunohématologique, et la présence de corps de Heinz intra-érythrocytaires visibles après coloration au bleu de crésyl, témoins de la précipitation de l'hémoglobine oxydée lors des crises, et enfin la caractérisation biochimique du déficit enzymatique.
B - Autres anomalies constitutionnelles :
Elles sont beaucoup plus rares mais les syndromes hémolytiques qu'elles provoquent sont également aigus, d'intensité analogue à ceux liés au déficit en G6-PD et les médicaments déclenchants sont les mêmes, encore que leur spectre soit ici à la fois plus large et moins bien défini et documenté.
Ce sont les déficits en glutathion synthétase, en glutathion réductase, en glutathion peroxydase et la soixantaine de variantes mutantes d'hémoglobine instable (Zurich, Köln, Torino, etc.) où l'hémolyse, en général infraclinique, voire absente, est exacerbée ou déclenchée par des agressions diverses, dont la prise médicamenteuse.
L'absence d'autres étiologies, le contexte clinique, la présence de corps de Heinz et la définition biochimique de l'anomalie sont les principaux éléments du diagnostic.
C - Autres agressions médicamenteuses :
En l'absence de tares érythrocytaires, elles sont beaucoup plus rarement en cause : sulfate de cuivre, chlorates, nitrobenzène, sulfamides, oxygène hyperbare, eau distillée.
L'hémolyse est en général brutale, intravasculaire, et de mécanisme hétérogène et parfois méconnu.
D - Hémolyses microangiopathiques :
Enfin, des microangiopathies et des syndromes néphrohémolytiques peuvent être induits par certains médicaments, en particulier lors des traitements antinéoplasiques, dans des contextes très polymorphes.
Les éléments du diagnostic sont l'hémolyse intravasculaire, la fragmentation globulaire avec schizocytose, les stigmates plus ou moins dissociés de coagulation intravasculaire avec en particulier thrombopénie, fibrinopénie et parfois insuffisance rénale.
Les médicaments responsables sont multiples : mitomycine, cisplatine, cytarabine, daunorubicine, lomustine, ciclosporine, pénicillamine, quinine, contraceptifs oraux.
Le mécanisme de l'hémolyse dans ces syndromes est l'objet de débats : destruction mécanique des globules rouges au contact des microthromboses rénales secondaires aux lésions endothéliales, elles-mêmes liées aux agressions endogènes ou exogènes, ou lésions immunologiques directes médicament dépendantes dirigées contre des structures-cibles communes à l'endothélium rénal et aux cellules sanguines, comme nous le verrons avec les anémies hémolytiques immunoallergiques.
Hémolyses immunologiques :
Les médicaments peuvent schématiquement être à l'origine de deux types de réponses immunes impliquant les globules rouges :
- formation d'auto-anticorps (AAC) dirigés contre les antigènes propres des globules rouges, définissant ainsi un processus « auto-immun » ;
- formation d'anticorps antimédicament (AAM) spécifiques du médicament ou de ses métabolites, réalisant un processus « immunoallergique ».
Ici encore, il est important de souligner que la démonstration du rôle pathogène et du mécanisme d'action immunologique de ces médicaments est souvent anecdotique, et insuffisante pour nombre d'entre eux.
A - Anémies hémolytiques auto-immunes d'origine médicamenteuse :
Le médicament prototype et le plus anciennement connu est l'alphaméthyldopa, qui induit l'apparition d'AAC et un test de Coombs direct positif chez plus de 10 à 30 % des malades, au terme de plusieurs mois ou années de traitement.
L'anémie et l'hémolyse, en général extravasculaire, n'apparaissent cependant que dans moins de 1 % des cas et cessent rapidement à l'arrêt du médicament, alors que les AAC persistent plusieurs mois ou années avant de disparaître. Le diagnostic repose sur la démonstration d'AAC IgG antiglobules rouges par un examen immunohématologique.
Le mécanisme d'action du médicament reste mal élucidé : modification de la membrane globulaire sous l'effet du médicament, qui deviendrait ainsi autoantigénique, ou dérépression de lymphocytes autoréactifs sous l'effet du médicament, conduisant à la réponse auto-immune.
La simple apparition d'AAC, sans anémie ou stigmates d'hémolyse, ne devrait pas contre-indiquer la poursuite de la médication si celle-ci est par ailleurs jugée indispensable.
B - Anémies hémolytiques immunoallergiques :
Elles sont définies par des AAM qui se développent après une période plus ou moins prolongée de prise continue ou discontinue, et qui provoquent lors d'une réabsorption d'une dose, même minime, un état hémolytique généralement aigu pouvant s'accompagner d'oligoanurie qui est souvent l'occasion du diagnostic.
Après l'arrêt du médicament, l'hémolyse guérit rapidement alors que l'AAM persiste à un taux variable et peut provoquer un nouvel accident lors d'une nouvelle prise du médicament ou de composés structurellement proches.
L'implication des globules rouges dans le conflit immun médicaments-AAM se fait schématiquement selon deux mécanismes :
- « haptène-cellule », où le médicament s'adsorbe à la membrane érythrocytaire au niveau des sites spécifiques avant de réagir avec l'AAM ;
- « complexe immun », où le médicament se complexe avec son anticorps dans le plasma avant d'adhérer aux globules rouges, toujours par l'intermédiaire de cibles spécifiques.
Dans les deux cas, d'ailleurs souvent associés, la triade qui en résulte (globules rouges-médicament-AAM) déclenche une hémolyse intra- ou extravasculaire selon l'activation ou non du système du complément.
Le diagnostic repose sur la notion de prises antérieures du médicament ou de produits chimiquement voisins et sur la démonstration d'AAM IgG ou IgM par les méthodes immunohématologiques, tout en sachant que l'AAM peut ne pas être décelable in vitro contre le médicament natif mais seulement contre ses métabolites, qu'il importe de savoir tester au laboratoire.
La mise en évidence d'un AAM chez un malade a pour corollaire l'interdiction de toute nouvelle prise de ce médicament ou de composés chimiquement voisins, dont le malade doit être informé, posséder la liste et informer les médecins qui seraient appelés à le soigner.
