Les ganglions lymphatiques sont des agrégats de cellules immunocompétentes structurellement organisées, disposés le long des vaisseaux lymphatiques qui se drainent dans le système vasculaire sanguin.
La fonction essentielle des ganglions lymphatiques est d'arrêter, neutraliser et éliminer le matériel antigénique et les micro-organismes qui ont pénétré dans l'organisme et sont drainés par les vaisseaux lymphatiques afférents vers les ganglions lymphatiques. L'architecture du ganglion lymphatique est complexe et comprend quatre territoires spécifiques : le cortex, la zone paracorticale, la médullaire et les sinus.
Deux populations cellulaires majeures, d'origine hématopoïétique, participent au traitement des matériels antigéniques ou étrangers : les lymphocytes et les cellules dites accessoires de l'immunité (cellules dendritiques, macrophages).
Les lymphocytes possèdent un récepteur spécifique pour l'antigène.
Ce récepteur est généré par réarrangement génomique au sein des organes lymphoïdes primaires : la séquence nucléotidique des unités codant pour ses parties variables, caractéristique du clone lymphocytaire, conditionne la structure tertiaire du site de liaison pour l'antigène.
Les cellules dendritiques présentent l'antigène aux lymphocytes T (cellules interdigitées) ou B (cellules folliculaires dendritiques).
Les macrophages phagocytent et détruisent les matériels étrangers et les cellules apoptotiques ; ils peuvent également présenter l'antigène aux lymphocytes T, et produisent des cytokines.
Lorsqu'un antigène est acheminé dans le ganglion, les lymphocytes qui possèdent un récepteur capable de reconnaître l'un de ses épitopes se différencient en blastes, qui se transformeront en cellules effectrices.
Pour la lignée T, la présentation antigénique prend place dans la zone paracorticale, et conduit selon le cas à la différenciation en lymphocytes T CD4 producteurs de cytokines ou en lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
Pour la lignée B, la présentation antigénique prend place dans le centre germinatif du follicule ; après une phase d'expansion intrafolliculaire, les lymphocytes B du centre germinatif (centrocytes) quittent le follicule pour se différencier en lymphocytes B à mémoire ou en plasmocytes.
L'organisation structurelle en ganglion lymphatique des différentes populations cellulaires impliquées n'est pas statique mais hautement dynamique.
Il existe un trafic cellulaire extrêmement important entre les ganglions lymphatiques et le reste de l'organisme, notamment l'ensemble des muqueuses qui sont des barrières vis-à-vis de l'extérieur.
Le centre germinatif des follicules, qui constitue l'entité physique fondamentale de l'information et du traitement antigénique, n'est pas restreint au ganglion lymphatique, mais se retrouve dans de nombreux tissus considérés comme autant d'organes lymphoïdes.
Alors que les réactions immunes sont matériellement situées dans ces organes lymphoïdes, le traitement de l'information antigénique aboutit à un état d'immunité « systémique ».
Structure du ganglion lymphatique :
A - Architecture générale :
La structure du ganglion lymphatique peut facilement être décrite de façon « idéale ». Il convient d'insister sur le fait que cette description est schématique.
Il n'existe pas de norme dans la structure d'un ganglion lymphatique ; celle-ci varie constamment en fonction du temps, du niveau d'information antigénique, de la topographie, et éventuellement de lésions pathologiques puisque chez l'homme les biopsies-exérèses ganglionnaires ne sont effectuées que s'il existe une indication médicale.
Le ganglion « idéal » est réniforme, et comporte une zone corticale avec de nombreux follicules primaires et secondaires, une zone paracorticale et une zone médullaire bien individualisées.
Probablement de telles structures ganglionnaires existent, par exemple au niveau des ganglions lymphatiques mésentériques, qui reçoivent une information antigénique continue provenant du tube digestif, mais de nombreux ganglions dans l'organisme n'ont pas cette structure « idéale ».
L'aspect d'un ganglion lymphatique chez l'homme dépend des interactions entre l'environnement et une structure de base génétiquement déterminée.
La stimulation antigénique est essentielle pour définir la morphologie du ganglion lymphatique, et il n'est pas possible de faire la part entre l'activité cellulaire spontanée et celle liée à la stimulation antigénique.
Des modèles animaux, comme les foetus et les nouveau-nés de rongeurs et de ruminants, ont permis de démontrer que la prolifération et la différenciation des cellules et des structures dépendent du développement normal, de la stimulation antigénique ou des deux.
Un ganglion lymphatique est composé de cellules immunes, lymphocytes et cellules « accessoires », qui probablement sont majoritairement en transit, et de structures fixes avec une charpente et des vaisseaux lymphatiques et sanguins.
Pour maintenir sa forme le ganglion possède en effet une charpente faite d'une capsule et de travées internes.
La capsule est composée de couches de fibres de collagène associées à des fibroblastes, de fibres élastiques fines, et de quelques fibres musculaires lisses.
De sa face interne naissent des travées fibreuses de même composition.
La capsule et les travées concourent au maintien de la forme du ganglion.
La plupart des travées ont une orientation radiale et convergent vers la zone interne du ganglion. La mise en évidence de la charpente peut se faire par des colorations argentiques.
Le réseau réticulinique ainsi démontré est de distribution hétérogène, et modifié par la présence des structures lymphoïdes comme les follicules dans les ganglions stimulés.
Il est bien mis en évidence dans les ganglions obtenus après irradiation ou dans certaines affections comme les agammaglobulinémies.
Dans ces derniers cas, les ganglions ne disparaissent pas, mais restent parfaitement repérables bien que plus petits ; bien qu'il n'y ait presque plus de lymphocytes, il n'y a pas d'espace vide mais présence de fibroblastes et de macrophages.
Les imprégnations argentiques soulignent un réseau réticulinique. En effet, de la capsule et des travées de collagène dense partent des fibres plus fines réalisant un réseau complexe.
Des macrophages fixes adhèrent à ce réseau, si bien qu'au réseau réticulinique est associé un très important système de phagocytose pour le courant lymphatique qui traverse le ganglion.
Dans la capsule arrivent plusieurs vaisseaux lymphatiques afférents, alors qu'en général un seul vaisseau lymphatique efférent émerge du ganglion à partir du hile.
Ce hile est aussi la zone où arrive le pédicule vasculaire sanguin.
Les espaces définis par la capsule et les travées de collagène sont occupés par une nombreuse population cellulaire lymphoïde. La région externe du ganglion, limitée en dehors par le sinus sous-capsulaire, forme le cortex du ganglion.
Le cortex comporte comme structure essentielle, le follicule lymphoïde, soit primaire soit secondaire. Les follicules sont des structures évolutives dont la taille et la composition cellulaire se modifient avec le temps, les stimulations antigéniques et les éventuelles situations pathologiques.
Ils sont principalement composés de lymphocytes B auxquels sont associées des cellules T et des cellules accessoires et notamment les cellules folliculaires dendritiques.
A la jonction entre cortex et médullaire, et entre les follicules se situe la zone paracorticale ou corticale profonde.
C'est une zone essentiellement T, au niveau de laquelle existent de nombreuses veinules postcapillaires à travers lesquelles s'effectue un important trafic lymphocytaire.
La partie centrale du ganglion est occupée par la médullaire. Le réseau réticulinique y est plus lâche et les cellules immunes s'arrangent en cordons formant un système plexiforme.
Cette zone est habitée par des cellules immunes provenant soit des sinus, soit du cortex ou du paracortex, et destinées à migrer vers le sinus lymphatique efférent. Dans cette zone il existe souvent de nombreux plasmocytes.
Le système des sinus constitue une arborisation très dense qui relie les vaisseaux lymphatiques afférents au vaisseau lymphatique efférent.
On distingue, en fonction de leur topographie, le sinus sous-capsulaire ou marginal, des sinus trabéculaires ou intermédiaires, et des sinus médullaires.
Ces différents sinus se drainent finalement dans un sinus terminal et dans le vaisseau lymphatique efférent.
Les sinus sont limités par des cellules endothéliales et leur lumière est remplie de cellules immunes. Le ganglion est vascularisé par des vaisseaux sanguins.
L'artère pénètre le ganglion par le hile et donne un petit rameau pour vasculariser la capsule.
Dans le parenchyme, l'artère s'arborise en petites artères puis artérioles satellites des travées.
Un dense réseau capillaire occupe la médullaire et le cortex ; une artériole individualisée pénètre le follicule et s'y résout en capillaires.
Les veines comportent les veinules postcapillaires, les veinules musculaires et les petites veines, qui vont toutes se drainer dans le hile du ganglion où la veine principale quitte le ganglion accompagnée par le vaisseau lymphatique efférent.
Il existe des connexions importantes entre le système vasculaire lymphatique et sanguin chez l'homme. Les veinules postcapillaires sont situées dans la zone paracorticale ; elles sont un site privilégié du trafic lymphocytaire avec un passage des lymphocytes au travers de cellules endothéliales spécialisées exprimant à un niveau élevé certaines molécules d'adhésion.
B - Architecture fonctionnelle :
1- Sinus, matrice extracellulaire et cellules accessoires :
Le réseau réticulinique est étroitement lié aux différents sinus du ganglion.
Ceux-ci sont limités par des cellules endothéliales aplaties ou cellules « littorales ».
Elles sont discontinues, ménageant des solutions de continuité au travers desquelles il y a communication avec les fibrilles du réseau réticulinique.
Les cellules « littorales » reposent sur une membrane basale uniquement sur la face capsulaire du sinus marginal.
Ailleurs, il n'y a pas de membrane basale.
La lumière des sinus, notamment intermédiaires, est traversée par des cellules réticulaires, accompagnées par des fibrilles.
Il existe de plus dans la lumière des cellules circulantes de type macrophagique et lymphoïde. Entre la capsule et le hile, d'épaisses travées de collagène délimitent des compartiments occupés par un très dense réseau de cellules accessoires et de fines fibrilles.
Ce réseau constitue une charpente, commune aux différents territoires ganglionnaires.
La matrice extracellulaire (composant le réseau réticulinique) intervient dans la circulation des cellules immunes. Sa composition est mal connue.
Les fibroblastes produisent des macromolécules non contractiles, et notamment des molécules de collagène. D'autres macromolécules interviennent dans la constitution du réseau réticulinique et jouent un rôle important dans les interactions avec les cellules immunocompétentes.
La fibronectine est largement distribuée dans le ganglion et intervient comme facteur d'adhésion et de prolifération en collaboration avec différentes cytokines.
La tenascine, partiellement colocalisée avec la fibronectine, est présente dans les zones T ; dans les zones B elle est présente seulement au niveau des vaisseaux.
La tenascine a des effets inverses de ceux de la fibronectine, favorisant principalement la recirculation par un effet antiadhésion sur les cellules immunes.
Les cellules accessoires sont ubiquitaires et leur fonction essentielle est la présentation de l'antigène, qui est l'étape initiale fondamentale pour le développement de la réponse immune spécifique. La majorité des cellules accessoires ont une morphologie « dendritique » et sont des éléments de forme variée qui possèdent des prolongements de grande taille leur conférant un aspect fusiforme ou étoilé.
Le terme « cellules dendritiques » est souvent utilisé à la place de celui de « cellules accessoires », et ces deux termes remplacent l'ancienne dénomination de cellules réticulaires.
Les cellules accessoires professionnelles ont les caractéristiques communes suivantes : capacité de stimuler les réponses spécifiques B ou T après exposition à l'antigène ; morphologie dendritique ; expression de certaines molécules d'adhésion ; présentation d'antigène, natif ou sous forme modifiée ; production et sécrétion d'interleukines (IL) 1 et 6. Parmi les cellules accessoires, certaines sont impliquées dans l'immunité cellulaire et d'autres dans l'immunité humorale.
Les cellules situées dans les sinus ou cellules-« voiles » et les cellules interdigitées des zones paracorticales présentent l'antigène apprêté sous forme de peptides.
Leur interaction avec le lymphocyte T met en jeu les produits de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité, ainsi que des molécules d'interaction non spécifiques, parmi lesquelles B7 (CD80) et CD40.
Elles dérivent des cellules de Langerhans, et expriment CD1.
Les cellules folliculaires dendritiques du follicule lymphoïde présentent l'antigène sous forme native.
Leur interaction avec le lymphocyte B met en jeu les récepteurs pour le fragment Fc des IgG, les récepteurs pour les fragments de dégradation de C3.
Quel que soit le compartiment ganglionnaire considéré, les prolongements cellulaires des cellules accessoires permettent d'établir des contacts importants entre les différentes populations cellulaires et avec les protéines de la matrice extracellulaire.
2- Zone paracorticale :
Les zones corticale et médullaire du ganglion sont anatomiquement bien définies.
Entre ces deux zones un troisième territoire, la zone paracorticale, peut être décrit. De nombreux termes ont été utilisés pour le nommer et leur variété est le reflet d'une composition et d'une structure difficiles à appréhender car hautement dépendantes de l'état fonctionnel et éventuellement pathologique du ganglion.
Les dénominations les plus fréquemment utilisées sont celles de zone paracorticale ou de cortex profond. Il s'agit d'une zone essentielle pour la circulation lymphocytaire et la présentation de l'antigène aux lymphocytes T.
Le cortex profond est composé d'unités limitées en dehors par le cortex périphérique, et entourées à l'intérieur par la zone médullaire.
L'unité de cortex profond est située en regard d'un vaisseau lymphatique afférent.
Elle comporte un centre où se déroulent les processus de réponse immune cellulaire, et une périphérie qui correspond à un territoire de trafic pour les lymphocytes B et T circulants.
Après arrivée de l'antigène par le vaisseau lymphatique afférent, la taille de l'unité et le nombre de ses composants cellulaires augmentent, sous l'effet de la stimulation antigénique.
Dans la partie périphérique de l'unité, les veinules postcapillaires deviennent hyperplasiques et leurs cellules endothéliales augmentent leur densité en molécules d'adhésion, contribuant à une augmentation du trafic des lymphocytes.
Les unités du cortex profond sont mieux individualisées après coloration argentique. Le centre de l'unité ne contient que très peu de fibres de réticuline.
La périphérie est par contre soulignée par un réseau dense, réalisant une démarcation avec la zone médullaire.
Dans ce dernier territoire s'observent de nombreuses veinules postcapillaires (ou veinules à « endothélium haut ») provenant des régions extrafolliculaires du cortex.
Les cellules endothéliales de ces veinules expriment fortement les molécules d'adhésion de type E- et L-sélectines. Elle est également entourée de sinus lymphatiques d'autant plus larges que l'unité est plus volumineuse ; ces sinus sont souvent remplis de lymphocytes et se terminent en cul-de-sac.
La population cellulaire de l'unité est composée de lymphocytes et de cellules accessoires de l'immunité. Les lymphocytes sont essentiellement de phénotype T, majoritairement CD4.
La thymectomie néonatale chez la souris entraîne une absence quasi complète de lymphocytes dans le cortex profond, en tout cas dans la partie centrale de l'unité ; il persiste des lymphocytes, de phénotype B, dans la partie périphérique de l'unité dont la fonction est essentiellement celle d'une zone de trafic cellulaire, aussi bien T que B.
Les lymphocytes T des unités du cortex profond sont en majorité de petite taille, associés à quelques grandes cellules de type immunoblastique, moins fréquentes, sauf dans certaines conditions d'hyperstimulation.
L'unité contient également des cellules dites dendritiques.
Il s'agit de cellules accessoires professionnelles, comme les cellules interdigitées qui présentent l'antigène aux cellules lymphoïdes T CD4 dans le cadre de la voie classique restreinte au complexe majeur d'histocompatibilité.
Les cellules interdigitées sont des cellules de grande taille, comportant un noyau irrégulier clair et un cytoplasme pâle, avec de nombreux prolongements qui contractent d'importantes connexions avec les cellules immunes avoisinantes mais qui sont histologiquement non visibles.
Elles proviennent des cellules de Langerhans, qui ont gagné le ganglion à partir des territoires cutanés et muqueux de drainage, en y acheminant l'antigène.
Celui-ci est présenté aux lymphocytes T CD4 sous forme de peptides.
Cette présentation nécessite, préalablement à la reconnaissance spécifique de l'antigène, des interactions médiées par des couples de molécules d'adhésion.
Des amas de monocytes « plasmocytoïdes » sont identifiés dans les zones T. Ils sont d'origine myélomonocytaire. Ils expriment CD4, CD26 et CD68, ainsi que les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité et certaines molécules d'adhésion comme CD11c.
Sur coupe tissulaire, ces monocytes plasmocytoïdes sont de taille moyenne, au cytoplasme pâle et au noyau à chromatine fine. Ils se groupent en amas, souvent au contact d'une veinule postcapillaire.
Des macrophages CD68 positifs peuvent être présents, notamment en intrasinusal.
Les ganglions normaux ne possèdent que peu de cellules NK (« natural killers »), exprimant CD16 et CD56, préférentiellement situées dans la zone corticale profonde. Dans certaines affections, notamment virales comme lors de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), cette population NK augmente et peut s'étendre au-delà du cortex profond vers les follicules et les pénétrer.
3- Follicule et centre germinatif :
Le follicule représente la structure fondamentale des organes lymphoïdes secondaires.
Il est ubiquitaire et distribué dans tout l'organisme au niveau des ganglions, mais aussi de la rate, du tube digestif dans les plaques de Peyer, dans les amygdales, et dans tout le tissu lymphoïde associé aux muqueuses.
Le follicule lymphoïde est le site privilégié des interactions entre les lymphocytes B, l'antigène et les lymphocytes T auxiliaires, conduisant à la production d'anticorps IgG de forte affinité et à la génération de lymphocytes B à mémoire. Les follicules lymphoïdes sont primaires ou secondaires.
Les follicules primaires préexistent au contact avec l'antigène ; le follicule est alors composé d'un réseau de cellules folliculaires dendritiques (CFD) entre les mailles duquel se situent de petits lymphocytes B recirculants portant des immunoglobulines M et D de surface (cellules B IgMs+, IgDs+).
Ces cellules B ne sont pas activées et sont présentes chez l'homme dès le second trimestre de la vie foetale.
Les follicules primaires sont également retrouvés après la naissance dans la rate humaine normale, ce qui témoigne de la relative protection de cet organe vis-à-vis des antigènes.
Cette caractéristique permet de choisir la rate comme modèle d'étude du développement des follicules. Les follicules secondaires se développent à l'occasion d'une stimulation antigénique continue ; la formation du centre germinatif (CG) est un phénomène dépendant des cellules T et de certaines interleukines, comme le montre leur quasi-absence dans les organes lymphoïdes des souris athymiques.
Les CG sont une accumulation de cellules B prolifératives prédominantes, entourés de la zone du manteau, qui est composée de petites cellules B au repos.
Les CG sont divisés en une zone sombre comportant des blastes se divisant rapidement (centroblastes) et en une zone claire faite de cellules B ne se divisant pas (centrocytes).
Les CFD ont une fonction majeure dans la formation du centre germinatif ; elles captent les antigènes sous forme de complexes immuns qui peuvent persister à la surface des CFD sous une forme non dégradée pendant plusieurs mois.
La persistance de l'antigène à la surface des CFD du centre germinatif est essentielle pour la réponse des cellules B. Le développement du centre germinatif suit une séquence donnée.
Des expériences dynamiques in vivo montrent que la réponse folliculaire après stimulation antigénique dépendante des cellules T débute par la colonisation du follicule par quelques blastes B (1 à 5), préactivés dans un compartiment tissulaire différent, qui peut être une muqueuse voisine ou la zone paracorticale du ganglion.
Ces blastes vont proliférer de façon exponentielle pour remplir le follicule en 4 jours.
La réponse est oligoclonale puisque un quart à un tiers des blastes sont monospécifiques 3 jours après l'immunisation vis-à-vis d'un haptène. Durant le 4e jour se développent les différentes zones du CG.
Les blastes migrent à l'un des pôles du CG pour former la zone sombre où le réseau des CFD devient lâche.
Ces blastes ou centroblastes acquièrent un phénotype particulier, avec notamment perte des immunoglobulines de surface. Les centroblastes n'augmentent pas en nombre, mais se divisent pour donner naissance aux centrocytes qui expriment des Ig de surface et occupent la zone claire du CG où le réseau des CFD est dense.
La population des centrocytes est renouvelée toutes les 7 heures à partir des centroblastes.
Les centrocytes peuvent quitter le CG pendant ce temps de renouvellement, ou être éliminés in situ par un phénomène d'apoptose (mort programmée).
Durant la prolifération exponentielle des cellules B et la formation du CG, les petites cellules B recirculantes IgDs+ sont repoussées en périphérie et forment une structure particulière, ou « zone du manteau », entourant le CG.
Autour du manteau, il existe une zone marginale constituée d'une population particulière de cellules B « monocytoïdes » dont la fonction est mal connue.
C'est à partir de cette zone marginale que peuvent se développer des lymphomes à petites cellules qui peuvent prendre diverses formes anatomocliniques (lymphome B-monocytoïde/parafolliculaire, lymphome développé à partir du MALT [« mucosa associated lymphoid tissue »], leucémie à tricholeucocytes...).
La réaction folliculaire décroît progressivement : 3 semaines après la stimulation antigénique le CG se résume à quelques rares blastes B au sein d'un réseau de CFD.
Il existe dans le CG de nombreux macrophages à corps tingibles, qui témoignent d'une phagocytose de cellules apoptotiques.
La localisation préférentielle, mais non exclusive, des macrophages à corps tingibles dans la zone claire, à la frontière avec la zone sombre, suggère que l'apoptose survient préférentiellement au stade de centrocyte.
C'est au sein de la zone claire du CG, où le réseau des CFD est dense, que celles-ci peuvent présenter l'antigène sous forme de complexes immuns ou « iccosomes » (« immune-complex coated antibodies »).
La zone claire est divisible en deux aires distinctes : la zone apicale dont les CFD expriment CD23, et la zone basale dont les CFD n'expriment pas CD23 mais CD54 (ICAM-1).
Dans la zone claire basale, les centrocytes contiennent beaucoup d'ARNm et peu de réticulum, et expriment CD11a/CD18 ou LFA-1, le ligand de CD54.
Le taux d'apoptose y est très élevé.
L'ensemble des ces considérations suggère que c'est préférentiellement dans la zone claire basale que s'opère la sélection des centrocytes.
Les cellules T CD4+ présentes dans ce même territoire pourraient jouer un rôle important dans les phénomènes de sélection et d'activation des cellules B. Des données récentes éclairent le rôle du CG dans la maturation d'affinité des anticorps et la survie des lymphocytes B à mémoire.
C'est dans le CG que se produisent les phénomènes de mutations somatiques et de sélection qui permettent l'augmentation d'affinité des anticorps en réponse secondaire.
Les mutations somatiques se produisent dans le CG, et sont retrouvées dès la zone sombre lorsque des cellules individuelles sont examinées, alors que les cellules du manteau ont des régions hypervariables en configuration germinale.
Elles entraînent une modification des sites de reconnaissance de l'antigène. La sélection s'opère au stade de centrocyte, dans la zone claire du CG, sous l'influence de l'antigène.
Les centrocytes ayant acquis une Ig de membrane mutée sont sélectionnés sur leur capacité à reconnaître l'antigène présenté par les CFD.
Les centrocytes non sélectionnés sont éliminés par apoptose.
Ceux des centrocytes dont l'Ig de membrane reconnaît l'antigène avec une forte affinité sont sélectionnés positivement, et pourront se différencier en cellules produisant des anticorps de forte affinité, ou en cellules B à mémoire.
La protection vis-à-vis de l'apoptose est associée à l'expression de l'oncogène cellulaire bcl-2.
Dans un CG normal, le nombre de centrocytes exprimant bcl-2 est faible, ce qui suggère que cette expression s'accompagne d'une migration des centrocytes en dehors des CG. De la même manière, c'est à l'extérieur du CG que s'effectue en règle générale la maturation terminale en plasmocytes.
Ainsi, le CG est le lieu où s'opèrent l'expansion clonale et l'augmentation d'affinité pour des cellules qui vont mûrir dans d'autres compartiments.
Les processus qui font échapper les cellules B à l'apoptose impliquent des récepteurs de surface autres que les immunoglobulines.
On peut obtenir la survie de cellules centrofolliculaires en culture en les stimulant par une association de CD23 soluble et d'IL1, ce qui est à rapprocher de l'expression de CD23 par les CFD de la zone claire apicale.
Un autre facteur essentiel de protection vis-à-vis de l'apoptose, et d'expression de bcl-2, est la coopération T/B par l'intermédiaire du ligand de CD40 et de la molécule CD40. Cette aide peut être simulée in vitro par des anticorps anti-CD40 ou par le ligand de CD40.
Elle est vraisemblablement fournie in vivo par les lymphocytes T CD4 activés présents dans le CG.
L'aide T est également fournie par l'intermédiaire d'interleukines, indispensables à la prolifération soutenue et/ou à la différenciation en plasmocytes.
Sans que l'on connaisse avec certitude les compartiments où ces phénomènes se produisent, les données suivantes ont été obtenues in vitro.
L'IL4, l'IL10, et dans une moindre mesure l'IL2, associées à la stimulation par l'intermédiaire de CD40, induisent une prolifération et une différenciation en cellules produisant des immunoglobulines. L'IL4 (ainsi que l'IL13) permet la commutation pour la production des IgE.
Si le type d'interleukines produites par les lymphocytes T CD4 oriente vers une classe définie d'immunoglobulines, le signal « ligand de CD40/CD40 », vraisemblablement fourni dans le CG, est un préalable indispensable à la commutation.
4- Zone médullaire :
La médullaire du ganglion est composée de trois structures : les travées, les cordons et les sinus. Les travées sont composées d'un dense réseau de tissu conjonctif dans lequel se situent des vaisseaux sanguins et des nerfs.
Les cordons médullaires contiennent de nombreuses cellules lymphoïdes, la plupart étant des plasmocytes et des petits lymphocytes, agencés en colonnes parallèles.
Des macrophages sont également présents, préférentiellement situés à l'extérieur de chaque cordon.
Les sinus médullaires entourent les cordons, et le rapport entre cordons et sinus est approximativement de 1/1. Les cordons et les sinus sont séparés par les cellules « littorales », qui sont discontinues.
Des cellules dendritiques traversent souvent la lumière des sinus.
Cette dernière est aussi souvent occupée par de nombreux macrophages et lymphocytes.
Certains macrophages sont accrochés aux parois du sinus par des expansions cytoplasmiques.
La forme de ces macrophages varie beaucoup en fonction de leur état d'activation, avec des expansions cytoplasmiques d'autant plus importantes que le cellule est activée.
La médullaire pourrait être un des lieux de maturation terminale en plasmocytes des cellules B provenant des CG, notamment sous l'influence de l'IL6 produite par les macrophages et les cellules en position endothéliale.
Circulation cellulaire :
Les ganglions contiennent de très nombreuses cellules « libres » qui les traversent en permanence par le système sinusal et le tissu « réticulaire ».
Dans cette dynamique se constitue l'aspect morphologique du ganglion avec l'accumulation variable de cellules lymphoïdes dans ses différents compartiments.
Dans une certaine mesure, même les cellules réputées fixes comme les cellules dendritiques sont mobilisables. Les follicules lymphoïdes acquièrent leur zonation caractéristique après exposition antigénique.
Les follicules primaires, avec une distribution uniforme des lymphocytes en l'absence d'individualisation de la zone du manteau, ne sont observés que chez les nouveau-nés et les animaux élevés en condition stérile.
Après exposition antigénique, la différenciation en follicules secondaires s'établit.
Cette architecture hautement spécialisée est dépendante d'un processus de sélection des B qui migrent dans le centre.
Après des phénomènes complexes de mutations hypersélectives sont générées des cellules B oligoclonales représentant des cellules à mémoire effectrices qui vont migrer.
Une fraction migre vers la médullaire et mûrit en plasmocytes.
Si ces plasmocytes restent sur place, beaucoup des B sélectionnés vont recirculer par les sinus vers les zones paracorticales et médullaires, ou bien par voie sanguine.
La zone paracorticale est une zone de trafic extrêmement importante.
Les veinules postcapillaires sont le lieu de recirculation des lymphocytes à partir du sang périphérique.
Les lymphocytes recirculants et les cellules endothéliales des veinules postcapillaires contractent des rapports étroits par l'intermédiaire des molécules d'adhésion ICAM, VCAM, ELAM et leurs ligands, qui sont responsables du ralentissement, de l'accrochage puis du passage des lymphocytes au travers de la paroi des veinules.
Les cellules T restent dans la zone paracorticale, et les cellules B migrent vers les follicules.
Les cellules non lymphoïdes du ganglion pénètrent le plus souvent par voie lymphatique.
Ces cellules sont essentiellement des cellules-voiles et dendritiques d'origine langerhansienne CD1+.
Les cellules-voiles atteignent le sinus marginal, puis entrent dans le cortex.
Elles migrent ensuite dans le paracortex où elles se transforment en cellules interdigitées.
La plupart des cellules non lymphoïdes restent dans le ganglion ; la durée de vie d'une cellule interdigitée est d'environ 1 à 2 semaines.
Le paracortex est une zone particulière où se rencontrent les cellules lymphoïdes recirculantes et les cellules dendritiques qui migrent mais ne recirculent pas et présentent l'antigène.
Ganglion pathologique : implications pour la relation structure-fonction
Certains modèles en pathologie humaine corroborent les schémas établis pour la physiologie des follicules. Le cas le plus fréquent est représenté par l'hyperplasie lymphoïde folliculaire, considérée comme le stigmate d'une réponse humorale vis-à-vis d'un antigène le plus souvent inconnu, avec présence de follicules secondaires.
Au cours de l'infection par le VIH les aspects pathologiques des ganglions vont de l'hyperplasie folliculaire à la déplétion lymphoïde profonde.
L'hyperplasie folliculaire est caractérisée par la présence de nombreux follicules de taille variée, dont les manteaux ont souvent disparu et dont le centre germinatif est infiltré par des cellules T CD8 positives, qui témoignent de la forte réponse antivirale développée au sein de ces ganglions.
Une lyse folliculaire apparaît et s'accentue avec l'aggravation des lésions.
L'étude des interactions entre le VIH et le système immunitaire de l'hôte permet de mieux comprendre le déficit immunitaire qui est la caractéristique de l'infection par le VIH.
La production d'interféron (IFN) par les cellules CD8 des centres germinatifs au contact des cellules folliculaires dendritiques, qui sont des réservoirs de virus, témoigne d'une activation des cellules cytotoxiques avec production de granzyme B.
La lyse folliculaire pourrait être consécutive à l'activation de ces cellules cytotoxiques, et contribuer au déficit immunitaire.
L'IL6 et L'IL10 produites en excès par des cellules non-T à un stade avancé de l'infection pourraient rendre compte des manifestations cliniques, du syndrome inflammatoire, des infections opportunistes et du développement de lymphomes B.
Les Lymphadénites granulomateuses comme la sarcoïdose et la tuberculose représentent un modèle de lésion de type hypersensibilité retardée.
La lésion élémentaire essentielle est la présence de granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, avec ou sans nécrose.
Les cellules géantes ne sont pas sécrétrices. Les cellules épithélioïdes produisent d'importantes quantités de cytokines.
En particulier, elles contiennent beaucoup d'ARNm de l'IL1 et de l'IFN.
Les granulomes sont associés à de nombreuses cellules T CD4, CD45RO positives, et se développent très souvent au contact de structures vasculaires.
L'accumulation des lymphocytes T auxiliaires à mémoire et des cellules épithélioïdes peut être expliquée par la production de chemokines, telles RANTES (« regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted »), qui jouent un rôle majeur dans l'attraction de ces deux sous-populations cellulaires.
Dans les lymphadénites granulomateuses, il existe une production importante de RANTES. Les cellules épithélioïdes (qui correspondent à une forme de différenciation de cellules monocytaires) et les cellules endothéliales participent à cette production, qui est spécifique des lésions granulomateuses car non retrouvée dans les ganglions non granulomateux.
La constitution de la nécrose n'est pas actuellement comprise, mais pourrait être liée à l'activité de cellules cytotoxiques, quel que soit leur phénotype CD4, CD8 ou CD56. D'autres aspects plus rares peuvent être considérés comme des anomalies des cellules folliculaires dendritiques et des monocytes plasmocytoïdes.
La lymphadénite histiocytaire nécrosante agranulocytaire de Kikuchi évoque une lymphadénite granulomateuse « avortée ».
Il existe une population de cellules T CD8 cytotoxiques et une population de monocytes plasmocytoïdes en amas souvent altérés ou nécrosés.
Ces monocytes plasmocytoïdes seraient des précurseurs des cellules épithélioïdes qui ainsi pourraient ne pas être formées.
Les monocytes plasmocytoïdes seraient également les précurseurs des cellules folliculaires dendritiques, et pour certains des cellules de Reed-Sternberg de la maladie de Hodgkin, même si cette filiation est incertaine.
Ces deux derniers types cellulaires ont en tout cas en commun de produire de l'IL6 dans certaines conditions pathologiques.
La maladie de Castleman peut être localisée ou diffuse. Histologiquement, on reconnaît les types vasculaire-hyalin, plasmocytaire et intermédiaire.
Il existe une forte production d'IL6 dans les follicules anormaux, probablement mais non exclusivement par les cellules folliculaires dendritiques, dans les maladies de Castleman localisées avec syndrome inflammatoire et hypergammaglobulinémie.
La responsabilité directe de l'IL6 dans cette affection est démontrée grâce à des souris transgéniques hyperexprimant le gène de cette interleukine.
Les cellules de Reed-Sternberg dans la maladie de Hodgkin produisent également de l'IL6.
De plus, il existe des associations maladie de Castleman et maladie de Hodgkin.
L'ensemble de ces faits pathologiques renforce le concept d'une pathologie des cellules folliculaires dendritiques, et des monocytes plasmocytoïdes, avec notamment dysrégulation de la production d'IL6 et accumulation de plasmocytes. Le déficit en ligand de CD40 entraîne un syndrome hyper-IgM.
Les enfants atteints présentent des infections à répétition ; les lymphocytes B et T circulants sont en nombre normal, mais il existe souvent une hyperplasie des ganglions où l'on constate une absence de CG.
Il existe un taux normal ou élevé des IgM et D en réponse aux stimulations antigéniques, alors que les autres classes d'immunoglobulines, qui nécessitent une commutation pour être produites, sont absentes.
La commutation des IgM vers d'autres classes d'immunoglobulines dépend en effet du contact dans le CG des B avec les cellules T via CD40.
Les lymphomes folliculaires (LF) sont des tumeurs malignes d'origine centrofolliculaire qui apportent des informations sur le contrôle moléculaire de la survie des cellules B des CG.
Une translocation entre le chromosome 18 et le chromosome 14 met en contact le gène codant pour bcl-2 et celui codant pour la chaîne lourde des immunoglobulines.
Le gène Bcl-2 code pour une protéine de 26 kDa essentiellement située dans les mitochondries et le cytosol.
Cette protéine est normalement exprimée à un taux très faible, voire indétectable dans les cellules B du CG.
Dans les LF, elle est fortement exprimée par toutes les cellules B tumorales intra- et extrafolliculaires. L'expression de bcl-2 a été impliquée dans la survie cellulaire.
Le rôle direct de bcl-2 dans la survie prolongée des lymphocytes a été démontré grâce aux souris transgéniques hyperexprimant bcl-2.
Ces animaux développent une hyperplasie folliculaire, des réponses anticorps prolongées et sont particulièrement susceptibles à la lymphomagenèse induite par d'autres oncogènes.
Comme les cellules tumorales des LF possèdent la translocation t(14, 18) et expriment bcl-2 constitutivement, ces cellules B survivent sans avoir besoin de l'interaction avec l'antigène présenté par les CFD. De plus, une réponse immune de l'hôte contre la tumeur peut être mise en évidence avec production de cytokines activant les cellules cytotoxiques présentes dans les follicules tumoraux.
Conclusion :
Le ganglion lymphatique chez l'homme est un tissu complexe résultant de l'organisation spatiale et temporelle de différentes populations cellulaires lymphoïdes et dendritiques accessoires.
Ce microenvironnement constitue le lieu où les réponses immunes humorales et cellulaires peuvent se dérouler.
Quatre compartiments sont individualisables : le cortex, le paracortex, les sinus et la médullaire. Ils comportent des sous-populations cellulaires spécifiques.
Les follicules lymphoïdes du cortex avec leur manteau et les zones claires et sombres du centre germinatif, comme les zones T paracorticales, sont des modèles d'organisation pour décrire le déroulement de la réponse immune.
Les situations pathologiques observées au niveau des ganglions, et notamment les dysrégulations entre les différentes populations cellulaires, corroborent souvent les faits physiologiques.
