Warning: settype() expects parameter 2 to be string, array given in /home/mochb/public_html/header.php on line 88 Mastocyte - NewsDoc - Cours de médecine / annonces gratuites
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Il semble actuellement acquis que les mastocytes dérivent de précurseurs situés dans la moelle osseuse.
Ce point a été établi chez la souris par Kitamura, qui a utilisé des mutants mastocytaires génétiquement déficients.
L'origine médullaire est confirmée par des données cytologiques : les mastocytes contiennent de la myéloperoxydase et surtout la naphtol ASD chloroacétate estérase, très spécifique des cellules granuleuses et monocytaires. Ils peuvent développer une activité phagocytaire dans certaines conditions et expriment certaines des propriétés immunophénotypiques des monocytes humains.
Par ailleurs, les mastocytoses systémiques évoluent fréquemment en hémopathies malignes ou s'associent à des hémopathies malignes.
Enfin, des mastocytes atypiques peuvent circuler au cours des leucémies aiguës granuleuses. Le microenvironnement joue un rôle dans l'orientation conjonctive ou muqueuse de la cellule.
L'interleukine 3 intervient dans la maturation des mastocytes des muqueuses.
Cette action est supprimée par le transforming growth factor [TGF] bêta et par le granulocyte macrophage stimulating factor [GMCSF].
Très récemment, il a été montré que l'interleukine 3 recombinante humaine stimulait la croissance des mastocytes humains.
L'interleukine 4 stimule la prolifération de culture de mastocytes, agissant en synergie avec l'interleukine 3.
L'augmentation des mastocytes au sein du tissu conjonctif se ferait par l'arrivée de précurseurs, suivie d'une maturation sur place, les fibroblastes jouant un rôle stimulant par contact direct.
Les mastocytes différenciés déjà présents ont un rôle inhibiteur.
Répartition dans l'organisme :
A la différence des basophiles, les mastocytes matures ne circulent pas dans le sang, mais se répartissent normalement dans tous les tissus conjonctifs.
Ils sont souvent situés près des vaisseaux sanguins et lymphatiques, près des nerfs ou dans les nerfs et sous les surfaces épithéliales (tractus respiratoire et digestif, peau) exposées aux antigènes de l'environnement.
Ils peuvent apparaître dans certaines circonstances au sein de l'épithélium respiratoire ou digestif.
Les mastocytes représentent un composant numérique mineur de la moelle osseuse et des tissus lymphoïdes normaux. Dans certaines espèces, ils sont présents dans les transsudats.
Dans de nombreuses espèces de mammifères existe une relation inverse entre le nombre de basophiles et le nombre de mastocytes.
Ainsi, les rongeurs, dont les tissus sont riches en mastocytes, ont un sang pauvre en basophiles.
Morphologie :
A - Microscopie optique :
Les mastocytes sont de grandes cellules mononucléées, douées de mobilité. Sur ponction ou apposition, ils apparaissent sous forme de cellules arrondies de 15 à 20 m de diamètre.
Le fait remarquable est la présence de granulations en quantité si grande qu'elles peuvent plus ou moins masquer le noyau arrondi, ovalaire ou réniforme.
Avec la coloration de May-Grünwald-Giemsa, ces granulations sont de couleur pourpre à violette.
Ils présentent donc une métachromasie. Sur coupes histologiques, les cellules sont rondes ou parfois fusiformes, en particulier dans les territoires de fibrose.
Les granulations donnent au cytoplasme une teinte rougeâtre, avec l'hématéine-éosine. Ces grains sont PAS positifs et alcianophiles.
Surtout, ils sont métachromatiques avec le bleu de toluidine et le Giemsa lent sur coupes de tissu congelé et sur coupes en paraffine.
Certains se colorent également avec la safranine et le sulfate de berbérine.
Enfin, les granulations fixent l'acridine orange , ce qui permet de les déceler aisément sur coupes étudiées en lumière ultraviolette (fluorescence rouge sur fond vert).
Les mastocytes dégranulés sont difficiles à reconnaître.
Seule la persistance dans de grands cytoplasmes clairs de quelques granulations, décelées par l'une des colorations précédentes, permet de les identifier.
Dans les proliférations mastocytaires bénignes, les mastocytes ont le même aspect que les cellules normales.
Dans les formes agressives, malignes, les cellules dégranulées peuvent être nombreuses.
De plus, des anomalies nucléaires à type de gros noyaux irréguliers, à large nucléole, sont fréquentes.
L'étude du bleu de toluidine à pH variable peut avoir une certaine valeur pronostique, les grains se colorant à des pH supérieurs à 4, jusqu'à 6 ou 7 dans les mastocytoses malignes.
B - Microscopie électronique :
Les granulations présentent une organisation ultrastructurale très caractéristique.
Elles sont entourées d'une membrane simple. Leur contenu, très variable, apparaît sous forme d'un matériel plus ou moins dense aux électrons, souvent d'aspect inhomogène, avec des particules petites ou moyennes.
D'autres montrent en plus des systèmes de lamelles parallèles enroulées sur elles-mêmes (« scroll »), parfois situés en périphérie des grains.
Des particules granulaires, organisées en un réseau irrégulier, ainsi que des structures cristallines ou paracristallines peuvent se voir.
Lors de la dégranulation, les granulations proches de la membrane cytoplasmique se gonflent, perdent leur densité et fusionnent entre elles avant d'excréter leur contenu.
La membrane cytoplasmique émet souvent des prolongements plus ou moins étendus, plus ou moins nombreux. Le noyau ne présente aucune particularité.
Dans le cytoplasme, divers organites habituels sont présents ainsi que des vacuoles lipidiques et des filaments intermédiaires.
C - Histoenzymologie :
Une activité naphtol ASD chloracétate estérasique peut être mise en évidence sur coupe tissulaire après fixation formolée et inclusion en paraffine.
Cette activité est très utile pour le diagnostic bien qu'elle ne soit pas spécifique.
Les mastocytes contiennent aussi de l'aminocaproate estérase, plus spécifique, dont l'activité peut être décelée seulement sur coupe de tissu frais congelé.
Les activités enzymatiques de type tryptase et chymase peuvent également être reconnues. Elles permettent, chez les rongeurs, de distinguer des sous-populations mastocytaires différentes.
D - Immunohistochimie :
Elle reste relativement décevante pour l'identification des mastocytes. Avec des anticorps polyclonaux ou monoclonaux, il est possible de démontrer la présence sur coupes en paraffine de lysozyme, d'alpha-1-antitrypsine, d'alpha-1-antichymotrypsine, d'élastase et, sur coupes congelées, de tryptase et de chymase. Parmi les filaments intermédiaires, ils ne contiennent que de la vimentine.
Comme tous les leucocytes, ils sont marqués par l'anticorps antileucocytaire commun anti-CD45.
Les mastocytes expriment aussi certains antigènes des lymphocytes T (CD2 et CD4), des lymphocytes B (KiB3) ou des monocytes (CD33 ou My9).
Une réaction positive a été notée pour divers peptides hormonaux, résultats qui restent discutés.
Hétérogénéité mastocytaire :
Les populations mastocytaires présentent, en fonction de leur localisation tissulaire, des variations dans le contenu des médiateurs, des réponses différentes aux cytokines influençant la prolifération et la maturation, différentes réactivités aux stimuli et réponses aux médicaments.
A - Chez le rat :
Les mastocytes se répartissent en deux populations différentes appelées « type conjonctif » et « type muqueux ».
Les mastocytes de type conjonctif sont présents dans le tissu conjonctif de nombreux organes, dans le derme, dans le péritoine. Ils ont une morphologie caractéristique.
Les nombreux granules sont positifs avec le bleu alcian, la safranine et le sulfate de berbérine.
Ces mastocytes contiennent une assez grande quantité d'histamine, par exemple dans le péritoine, 15 pg par cellule.
Ils contiennent aussi de l'héparine. Plus de 50 % des protéines sont constituées de protéase 1 et d'une carboxypeptidase.
Ils fabriquent de grandes quantités de prostaglandines, en particulier PGD2.
Enfin, le nombre et la densité des récepteurs IgE y sont plus importants.
Les mastocytes de type muqueux sont présents dans les muqueuses surtout du tractus gastro-intestinal.
De plus petite taille, ils sont moins riches en granules.
Ceux-ci sont colorables seulement par le bleu alcian, mais ni par la safranine, ni par le sulfate de berbérine.
Ces granules contiennent surtout de la chondroïtine sulfate E, mais une plus faible quantité d'histamine, de 1 à 2 pg par cellule.
Ils fabriquent de grandes quantités de leucotriènes (LTC4).
Les mastocytes de type conjonctif semblent plus ou moins indépendants d'une régulation par les lymphocytes T, alors que ceux de type muqueux y répondraient.
L'interleukine 3 stimule la croissance en culture de mastocytes analogues à ceux de type muqueux et qui contiennent de façon prédominante de la chondroïtine sulfate E.
D'autres travaux montrent que l'interleukine 3 permet la survie de cultures de mastocytes considérés comme analogues à ceux de type conjonctif et qu'en synergie avec l'interleukine 4, elle stimule leur prolifération.
B - Chez l'homme :
Divers aspects de l'hétérogénéité mastocytaire des rongeurs ne sont pas retrouvés chez l'homme.
Dans certaines études, les mastocytes pulmonaires ou intestinaux ont un contenu similaire en histamine, un aspect ultrastructural, des affinités tinctoriales et une réponse aux anti-IgE identiques. Les mastocytes du tractus gastro-intestinal contiennent de la PGD2 et de la LTC4.
Dans d'autres études toutefois, des différences sont notées. Ainsi, les mastocytes pulmonaires sont hétérogènes par la taille (diamètre entre 10 et 18 m), le contenu en histamine (entre 2 et 10 pg/cellule) et dans leur capacité de relarguer de l'histamine et de la prostaglandine D2 (PGD2), les grandes cellules libérant davantage de ces deux substances que les petites. L'utilisation récente d'anticorps monoclonaux dirigés contre les protéases neutres des mastocytes humains a permis de les séparer en deux types.
Le premier type, tryptase positive et chymase négative (mastocytes T), est prédominant dans la muqueuse intestinale et les poumons.
Le deuxième, tryptase positive, chymase positive (mastocytes TC), est prédominant dans la peau et la sous-muqueuse intestinale.
Chez les patients atteints de déficit immunitaire T, en particulier au cours du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), il existe une déplétion sélective en mastocytes T et non en TC dans les sections d'intestin grêle.
Ceci suggère une analogie entre les mastocytes T humains et les mastocytes des muqueuses chez les rongeurs, pour lesquels les lymphokines sont nécessaires à la maturation.
Le type TC serait analogue aux mastocytes du tissu conjonctif des rongeurs pour lesquels il existe une indépendance vis-à-vis des lymphokines.
Les mastocytes pulmonaires et intestinaux humains participent à la défense de l'hôte, médiée par les IgE, alors que les mastocytes cutanés répondent à la stimulation par les neuropeptides avec un relargage rapide d'histamine et une génération minimale de PGD2 et de leucotriène C4 (LTC4).
L'hétérogénéité mastocytaire dans la réponse pharmacologique (cromoglycate disodique) est discutée.
Physiologie et physiopathologie mastocytaire :
A - Médiateurs mastocytaires :
1- Médiateurs préformés :
* Histamine :
Les mastocytes des poumons, de la peau, et de la synoviale contiennent de l'histamine à une concentration approximative de 4 pg/cellule.
La concentration en histamine dépend de la taille de la cellule et peut aller de 1 à 15 pg/cellule.
* Enzymes :
Les mastocytes pulmonaires contiennent des enzymes avec une activité TAME-estérase.
Une enzyme mastocytaire qui ressemble à la tryptase peut générer de la bradykinine à partir du kininogène.
La protéase majeure des mastocytes de rat est une enzyme ayant une activité « chymotrypsine-like », alors que dans les mastocytes humains elle a une activité « trypsine-like ».
Il a été suggéré récemment que les mastocytes pulmonaires humains contenaient une protéase à activité chymotrypsique (possiblement analogue à celle du rat) et qui serait capable de convertir l'angiotensine I en angiotensine II.
D'autres enzymes sont également présentes : aryl-sulfatase A, hexosaminidase, bêtaglucuronidase, superoxyde dismutase, peroxydase.
* Autres médiateurs :
L'eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis (ECF)-A, le neutrophil chemotactic factor (NCF), la sérotonine et les protéoglycanes chondroïtine sulfate E, ainsi que l'héparine, résident dans les granules sécrétoires des mastocytes pulmonaires humains.
2- Médiateurs synthétisés de novo :
* Voie des prostaglandines :
La voie de la cyclo-oxygénase des mastocytes pulmonaires produit principalement de la prostaglandine D2 et de faibles quantités de thromboxane.
Les mastocytes de la muqueuse intestinale et de la peau génèrent également de la PGD2.
* Leucotriènes (B4, C4, D4, E4) :
Les mastocytes contiennent une 5-lipo-oxygénase et génèrent de la LTC4, avec une concentration approximative de 50 ng/106 cellules.
Les mastocytes pulmonaires purifiés synthétisent uniquement la LTC4.
Dans les suspensions de cellules pulmonaires ou intestinales, il existe un métabolisme en leucotriène D4 (LTD4) et en leucotriène E4 (LTE4).
Dans les préparations muqueuses, il existe une conversion rapide de toute la LTC4 en LTE4.
Les mastocytes pulmonaires ne génèrent que de faibles quantités de 5-hydroxyéicosatétranoïque (5-HETE) et de LTB4.
Les mastocytes humains de la peau ne synthétisent que de faibles quantités de LTC4.
* Autres :
L'acide 12-L-hydroxy-5, 8, 10-heptadécatriénoïque (HHT), l'acide 5-HETE, l'adénosine et le platelet activating factor (PAF), sont également produits.
Les mastocytes pulmonaires humains fabriquent rapidement du PAF, mais de très faibles quantités sont excrétées.
3- Rôle des médiateurs en pathologie :
Ils sont partiellement responsables de la symptomatologie clinique lors des proliférations mastocytaires.
Leur dosage a, en outre, un rôle important dans le diagnostic de ces proliférations : dosage urinaire de l'histamine, de l'acide téléméthylimidazolacétique (MeImAA), de la PGD2, dosage plasmatique de la tryptase.
B - Mécanismes de la dégranulation :
La dégranulation du mastocyte est un processus physiologique dont l'importance est fonction de l'intensité et du type de stimulus.
Elle ne s'accompagne pas d'une lyse cellulaire.
Il existe deux grands mécanismes à l'origine de la dégranulation, auxquels correspond un type de médiateurs libérés par les mastocytes cutanés humains.
Mécanismes immunologiques :
* Dégranulation médiée par les immunoglobulines E (IgE) :
Les mastocytes expriment un récepteur membranaire pour le fragment Fc des IgE.
Après une sensibilisation active ou passive avec des IgE, l'exposition à des antigènes spécifiques multivalents provoque des modifications biochimiques et ultrastructurales exposant les granules cytoplasmiques au milieu extérieur.
La présence de calcium dans le milieu extracellulaire est essentielle pour la libération d'histamine médiée par les IgE.
La stimulation des mastocytes humains purifiés avec des anti-IgE induit la capture de calcium marqué et une augmentation du calcium libre cytosolique.
L'activation de la protéinekinase C est impliquée dans le contrôle de la libération des stimuli mastocytaires. Les systèmes cellulaires de la glycolyse et de la phosphorylation oxydative doivent être intacts.
La dégranulation est sensible aux variations de pH et de température.
La transduction de l'activation du récepteur Fc pour les IgE en sécrétion de médiateurs nécessite le cycle phosphatidylinositol et la mobilisation du calcium intracellulaire, qui agit sur les microtubules et les microfilaments.
L'activation de la phospholipase C avec la diglycéride-lipase et l'activation de la phospholipase A2 (dépendante du calcium de la calmoduline) permettent la mobilisation de l'acide arachidonique à partir des phospholipides mastocytaires.
Plusieurs études ont montré que les drogues élevant la concentration d'AMPc préviennent la libération des médiateurs mastocytaires.
Le GMPc a un effet antagoniste de l'AMPc (l'élévation de son taux favorise la dégranulation).
Ils agiraient sur le site de transport transmembranaire du calcium.
La substance P induit un relargage rapide d'histamine par les mastocytes cutanés, partiellement dépendant du calcium extracellulaire.
C - Modulation pharmacologique des mastocytes :
Les mastocytes obtenus à partir de lavages broncho-alvéolaires chez l'homme sont particulièrement intéressants pour l'étude de la physiologie mastocytaire, mais également pour le développement de nouvelles molécules utilisables en thérapeutique.
L'adrénaline et les autres agonistes bêta-adrénergiques inhibent la libération d'histamine et de LTC4 par les mastocytes.
Des travaux contradictoires ont étudié le rôle de l'adénosine.
Certains ont trouvé que l'adénosine augmentait la libération d'histamine des mastocytes pulmonaires humains. D'autres ont rapporté un effet inhibiteur.
Avec un temps d'incubation prolongé, les glucocorticoïdes inhibent la libération IgE-dépendante d'histamine par les mastocytes de rat, avec parfois une diminution du nombre total de mastocytes.
Les inhibiteurs calciques inhibent le flux calcique dans les mastocytes et interfèrent avec les étapes calcium-dépendantes mises en jeu dans la synthèse ou la libération des médiateurs.
Les lipoprotéines de faible densité inhibent le relargage de l'histamine par les mastocytes. Le cromoglycate de sodium inhibe la libération de médiateurs in vitro.
In vivo, un prétraitement par ce même produit réduit significativement l'augmentation plasmatique d'histamine.
Le mécanisme moléculaire d'action de cromoglycate de sodium est discuté.
Dans les mastocytes pulmonaires ou intestinaux, l'indométacine et l'apport exogène d'acide arachidonique n'ont pas d'effet sur la libération d'histamine ou de LTC4.
Les agonistes bêta-adrénergiques, les prostaglandines E1 et E2, les inhibiteurs de la phosphodiestérase augmentent les concentrations intracellulaires d'AMPc et inhibent donc la libération des médiateurs mastocytaires.
La forskoline (agoniste de l'adénylate cyclase) inhibe la libération d'histamine et de LTC4 par les mastocytes pulmonaires.
Pathologie :
A - Pathologie allergique :
Les mastocytes interviennent dans l'hypersensibilité immédiate et retardée.
Ils sont impliqués dans la pathogénie des maladies allergiques (rhinite allergique, asthme bronchique, anaphylaxie, dermites de contact, urticaire chronique et pneumopathies d'hypersensibilité).
B - Pathologie inflammatoire et modulation de la vascularisation :
Les mastocytes interviennent dans la pathogénie de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires intestinales, dans les maladies coronariennes.
Il existe physiologiquement et de manière bidirectionnelle des rapports étroits entre les mastocytes et les nerfs ainsi qu'au cours des processus inflammatoires.
Le facteur de croissance des nerfs (NGF) stimule la libération d'histamine.
Les médiateurs interviennent dans le contrôle des volumes sanguins locaux et dans l'angiogenèse.
L'héparine stimule la migration des cellules endothéliales et facilite la croissance des vaisseaux.
L'histamine stimule la prolifération des cellules endothéliales.
Ceci pourrait expliquer la présence de nombreux mastocytes dans les tumeurs vasculaires.
C - Cytotoxicité :
Les médiateurs activent la cytotoxicité des éosinophiles et des macrophages.
Les mastocytes sont, ainsi, directement cytotoxiques pour certaines lignées cellulaires tumorales.
D - Mastocytes et fibrose :
Ils sont impliqués dans la genèse de la fibrose comme l'ont démontré les travaux sur la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine, la sclérodermie, ainsi que par la radiothérapie.
Les proliférations mastocytaires s'accompagnent d'ailleurs souvent d'une fibrose.
Ceci est dû à la libération de médiateurs agissant sur les fibroblastes comme l'héparine, l'histamine et la prostaglandine F.
E - Mastocytes et immunorégulation :
L'histamine active les récepteurs H2 des lymphocytes suppresseurs. Les propriétés immunorégulatrices des autres médiateurs sont moins bien définies.
F - Hyperplasie des mastocytes :
Une augmentation du nombre des mastocytes est signalée au cours de certaines tumeurs solides bénignes et malignes, mais également au cours de diverses hémopathies lymphoïdes malignes (lymphome lymphoplasmocytaire surtout) ou d'états préleucémiques.
G - Néoplasies mastocytaires ou mastocytoses :
Elles se répartissent en formes cutanées bénignes (90 %) et en formes pluriviscérales systémiques ou généralisées, d'agressivité variable (10 %). La symptomatologie est expliquée par l'infiltration mastocytaire et par la libération de médiateurs.
Certaines formes sont associées à un syndrome myéloprolifératif, d'autres sont primitivement malignes et sont à différencier de la leucémie mastocytaire primitive et du rare sarcome mastocytaire.
